Dr. Anthony Winiski
Effekte von
Pimecrolimus, Tacrolimus und Steroiden auf T- Zellen
Novartis
Forschungsinstitut GmbH, Wien
Pimecrolimus, ein Ascomycin-Makrolactamderivat, wurde für entzündliche
Hauterkrankungen gezielt konzipiert und entwickelt. Die Wirksamkeit und Sicherheit
nach topischer Anwendung bei atopischer Dermatitis und nach oraler Verabreichung
bei Psoriasis (Schuppenflechte) wurde klinisch nachgewiesen. T-Zellaktivierung
und die Freisetzung entzündlicher Zytokine spielen eine Schlüsselrolle
bei entzündlichen Krankheiten wie atopischer Dermatitis und Psoriasis.
Im ersten Teil dieser Arbeit untersuchten wir die Hemmung der Zytokinproduktion (TNF-a, IFN-?, GM-CSF, IL-1ß und IL-8), stimuliert durch einen anti-CD3 monoklonalen Antikörper, in mononukleären Zellen aus humanem peripheren Blut (PBMC) durch Pimecrolimus im Vergleich zu Tacrolimus, Cyclosporin A und den Kortikosteroiden Betamethason-17-valerat, Dexamethason und Hydrocortison. Die Potenzrangordnung (Bandbreite der IC50 Werte für die gemessenen Zytokine) ist: Pimecrolimus (0,30 – 0,77 nM) ~ Tacrolimus (0,12 – 0,22 nM) ~ Betamethason-17-valerat (0,32 – 0,63 nM) ~ Dexamethason (0,99 – 3,4 nM) > Cyclosporin A (6,3 – 9,3 nM) > Hydrocortison (29 – 44 nM). Im gleichen Testsystem wurde auch die Hemmung dieser Substanzen auf die T-Zellproliferation bestimmt. Die Potenzrangordnung (Durchschnittswerte von drei unabhängigen Versuchen) ist: Tacrolimus (0,18 nM) > Pimecrolimus (1,1 nM) ~ Betamethason-17-valerat (1,7 nM) ~ Dexamethason (2,5 nM) > Cyclosporin A (11 nM) > Hydrocortison (100 nM). Also hemmt Pimecrolimus die anti-CD3-stimulierte Freisetzung entzündlicher Zytokine von PBMC mit ähnlicher Potenz wie Tacrolimus, wohingegen Tacrolimus potenter bei der Unterdrückung der T-Zellproliferation ist. Die Kortikosteroide Betamethason-17-valerat und Dexamethason sind ungefähr ebenso potent wie Pimecrolimus, aber potenter als Cyclosporin A.
Kortikosteroide werden als Haupttherapie für entzündliche Hauterkrankungen sowie andere chronische Entzündungskrankheiten eingesetzt. Allerdings ist die Resistenz gegenüber Kortikosteroiden ein oft dokumentiertes Phänomen. Im zweiten Teil unserer Arbeit untersuchten wir die Wirkung von Kortikosteroiden und Pimecrolimus auf die T-Zellproliferation in stark stimulierten PBMC. PBMC (50.000 – 200.000 Zellen/Näpfchen in 96-Näpfchen-Platten) wurden mit dem Superantigen Staphylokokkenenterotoxin B (SEB) oder mit der Kombination von anti-CD3 plus anti-CD28 monoklonalen Antikörpern stimuliert. Resistenz gegenüber Kortikosteroiden und Calcineurinhemmern wurde in SEB- und anti-CD3/CD28-stimulierten T-Zellsystemen schon dokumentiert. Tatsächlich konnte auch in dieser Arbeit für die Einzelsubstanzen gezeigt werden, dass die Kortikosteroide Dexamethason (Dex) bei 300 nM, Betamethason-17-valerat (Beta) bei 300 nM und Hydrocortison (HC) bei 10.000 nM sowie Pimecrolimus (PI) bei 30 nM nur eine partielle Wirkung entfalten. Aber Kombinationen von den Kortikosteroiden mit Pimecrolimus (bei den erwähnten Konzentrationen) zeigten eine starke und synergistische Hemmung der Proliferation. Die folgenden Hemmungsbandbreiten (stimulierte Kontrolle = 0 %) wurden festgestellt: SEB-induzierte Proliferation: Dex (= 14 %), Beta (= 15 %), HC (= 11 %), PI (4 - 33 %), Dex+PI (94 - 98 %), Beta+PI (93 - 97 %), HC+PI (93 - 94 %). Anti-CD3+anti-CD28-induzierte Proliferation: Dex (13 - 14 %), Beta (= 25 %), HC (= 8 %), PI (= 21 %), Dex+PI (82 - 95 %), Beta+PI (70 - 95 %), HC+PI (61 – 87 %).
Diese Resultate deuten auf die potenzielle therapeutische Wirksamkeit einer Kombinationstherapie im Falle einer Kortikosteroidresistenz hin und für Indikationen, bei denen Monotherapie mit Kortikosteroiden oder Pimecrolimus nicht ausreichend ist.
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