Anton Stütz

Ascomycine: Eine neue antiinflammatorische Substanzklasse

Novartis Forschungsinstitut Wien

Ascomycin ist ein immunmodulierender macrocyclischer Naturstoff, der erstmals aus Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus isoliert wurde. Ascomycin bindet an Macrophilin-12, inhibiert Calcineurin und hemmt die Aktivierung von T-Zellen sowie die Synthese und Freisetzung von inflammatorischen Cytokinen. Am Novartis Forschungsinstitut Wien wurde erstmals die topische antiinflammatorische Wirksamkeit dieser und anderer Macrophilin-Liganden in Modellen der allergischen Kontaktdermatitis gefunden. Mehr als 400 Derivate der strukturell hochkomplexen Ascomycin-Macrolactame wurden synthetisiert, biologisch charakterisiert und Struktur-Wirkungs-Beziehungen unterzogen. SDZ-ASM-981 wurde als Entwicklungssubstanz ausgewählt, weil sie hautspezifisches pharmakologisches Wirkungsprofil aufweist: Sie ist in vivo sowohl nach topischer als auch nach oraler Gabe in Hautentzündungsmodellen hochwirksam, zeigt aber im Gegensatz zu Cyclosporin A oder FK 506 nur ein geringes Potential in Modellen der systemischen Immunsuppression.

In Multizenterstudien an Patienten mit atopischer Dermatitis wurde bewiesen, dass SDZ-ASM-981-Creme hochwirksam und außerordentlich gut verträglich ist, ohne die Nebenwirkungen der Kortikosteroide wie z.B. Hautatrophie. Selbst bei einer Behandlung von bis zu 90% der Körperoberfläche der Patienten oder von Kleinkindern ab drei Monaten konnten keine oder nur sehr niedrige Blutspiegel gemessen werden. Die Ergebnisse der Studien an mehr als 2000 Patienten bestätigen, daß SDZ-ASM-981-Creme zur Langzeitbehandlung bei Kindern und Erwachsenen geeignet ist und therapeutische Vorteile gegenüber Standardbehandlungen besitzt. Die klinische Wirksamkeit wurde auch an Patienten mit allergischer Kontaktdermatitis und chronischer Handdermatitis nachgewiesen.

SDZ-ASM-981 wurde oral erstmals an Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis getestet. Dabei wurde im Verlauf der vierwöchigen Studie bei einer Dosierung von 40 und 60 mg/Tag eine beeindruckende klinische Verbesserung [PASI-Reduktion 60% (40 mg) und 75% (60 mg)] erzielt, ohne dass Nebenwirkungen beobachtet wurden. Diese Resultate legen nahe, dass das in Tiermodellen etablierte hautspezifische pharmakologische Profil auf den Menschen übertragbar ist und dass SDZ ASM 981 ein vielversprechendes antiinflammatorisches Potential auch zur oralen Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen wie Psoriasis und atopischer Dermatitis besitzt. Zur Zeit wird orales SDZ ASM 981 in Phase II in Multizenterstudien geprüft.

Literatur

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Prof. Dr. Anton Stütz

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