Dr. Burkhard Kleuser
1,25-Hydroxy-Vitamin D3 schützt menschliche Keratinozyten durch die Bildung von Sphingosin-1-phosphat vor Apoptose
Freie Universität Berlin, Institut für Pharmazie
1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25-(OH)2D3) inhibiert das Zellwachstum von Keratinozyten und fördert deren Differenzierung, daher werden 1,25-(OH)2D3 und seine Analoga für die Behandlung der Psoriasis erfolgreich eingesetzt. Dabei wird diskutiert, dass 1,25-(OH)2D3 die Bildung von Ceramiden induziert und hierüber der differenzierungsfördernde Effekt vermittelt wird. Allerdings sind Ceramide auch wirkungsvolle Induktoren der Apoptose, so dass die Behandlung mit 1,25-(OH)2D3 auch mit einer Erhöhung der Apoptoserate von Keratinozyten verknüpft sein sollte. Interessanterweise führt 1,25-(OH)2D3 in physiologischen Konzentrationen, trotz der Bildung von Ceramiden, nicht zum programmierten Zelltod. Vielmehr besitzt 1,25-(OH)2D3 einen gegenteiligen Effekt, das heißt, Keratinozyten werden vor der Apoptose geschützt. So ist die Anzahl apoptotischer Keratinozyten drastisch verringert, wenn man typische Apoptoseinduktoren wie Tumor Nekrose Faktor ? (TNF-?) oder UV einsetzt und die Zellen vorher mit 1,25-(OH)2D3 behandelt hat. Eine mögliche Erklärung für diesen unerwarteten Effekt stellt die weitere Metabolisierung von Ceramiden zu Sphingosin-1-phosphat (SPP) dar. Tatsächlich führt 1,25-(OH)2D3 zu einer verstärkten Bildung dieses Sphingolpipids. Im Gegensatz zu Ceramiden vermittelt SPP auch eine antiapoptotische Wirkung. Eine direkte Beteiligung von SPP an der zytoprotektiven Wirkung von 1,25-(OH)2D3 kann nachgewiesen werden, wenn man den Sphingosin Kinase Inhibitor N,N-Dimethylsphingosin (DMS) einsetzt. Dieser hemmt das entscheidende Enzym für die SPP-Synthese, so dass nach Gabe von 1,25-(OH)2D3 kein SPP gebildet werden kann. In der Tat verliert 1,25-(OH)2D3 in Gegenwart des Inhibitors vollständig seine antiapoptotischen Eigenschaften. Darüber hinaus besitzt SPP aber noch weitere wichtige Eigenschaften in dermalen und epidermalen Zellen. So fördert es migratorische Eigenschaften von Keratinozyten und induziert die Bildung von extrazellulären Matrixproteinen durch Fibroblasten. Ein entscheidender Punkt ist wie bei 1,25-(OH)2D3 aber auch eine Inhibierung des Zellwachstums von Keratinozyten.
Diese Ergebnisse zeigen erstmals, dass 1,25-(OH)2D3 antiapoptotische Eigenschaften
in Keratinozyten besitzt und diese über die Bildung von SPP vermittelt
werden.
 Foto: GD Gesellschaft für Dermopharmazie |