PD Dr. Oliver Werz (1)
Hyperforin als dualer
Inhibitor von Cyclooxygenase-1 und 5-Lipoxygenase
unter Mitarbeit von Dana Albert (1), Christian Feißt (1), Ilse Zündorf (2), Theo Dingermann (2), Walter E. Müller (3) und Dieter Steinhilber (1)
(1) Institut für
Pharmazeutische Chemie,
(2) Institut für Pharmazeutische Biologie,
(3) Pharmakologisches Institut, Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität,
Frankfurt am Main
Das Acylphloroglucinolderivat Hyperforin ist der hauptsächlich
vorkommende lipophile Bestandteil der Pflanze Hypericum perforatum (Johanniskraut),
die traditionell in der Volksmedizin zur topischen Behandlung von entzündlichen
Hauterkrankungen, Verbrennungen und schlecht heilenden Wunden angewandt wird.
Als molekulare Basis für diese antiinflammatorischen Eigenschaften fanden
wir, dass Hyperforin die Bildung von Eikosanoiden durch Hemmung der 5-Lipoxygenase
(5-LO) und Cyclooxygenase-1 (COX-1) in vivo und in vitro supprimiert. Sowohl
COX-1 als auch 5-LO sind Schlüsselenzyme der Arachidonsäurekaskade,
die zur Bildung bioaktiver Lipidmediatoren führt, welche zu entzündlichen
Erkrankungen in verschiedenen Geweben beitragen.
In Thrombin- oder Ionophor-stimulierten menschlichen Thrombozyten hemmt Hyperforin
die COX-1-Produktbildung mit einem IC50 Wert von 0,3 bzw. 3 µM und ist
damit etwa 3- bis 18fach potenter als Aspirin. Bei ähnlichen Konzentrationen
wird die COX-1 Aktivität in zellfreien Systemen gehemmt. Die COX-2 wird
dagegen von Hyperforin nicht inhibiert. In menschlichen polymorphkernigen Leukozyten
(PMNL) hemmt Hyperforin die 5-LO-Produktbildung mit einem IC50 Wert von 1,2
µM und ist somit mit dem bekannten 5-LO-Inhibitor Zileuton (IC50 = 0,5
bis 1 µM) fast äquipotent.
Experimente mit gereinigter humaner 5-LO zeigen, dass Hyperforin ein direkter
5-LO-Inhibitor (IC50 = 90 nM) ist. Detaillierte Untersuchungen des molekularen
Wirkmechanismus der 5-LO legen nahe, dass Hyperforin seine inhibitorischen Effekte
über eine putative Phospholipidbindungsstelle innerhalb der C2-Domäne
der 5-LO vermittelt, was eine neue Strategie für die pharmakologische Intervention
mit der 5-LO darstellt.
Zusammenfassend fungiert Hyperforin als dualer Inhibitor der 5-LO und COX-1,
sowohl in intakten Zellen als auch in zellfreien Systemen, was therapeutisches
Potential bei entzündlichen und allergischen Erkrankungen impliziert, die
mit Eikosanoiden in Verbindung stehen.
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