Dr. Frank Kalthoff
Vergleich
der Effekte von Glukokortikoiden und Pimecrolimus auf dendritische Zellen
Novartis
Forschungsinstitut GmbH, Wien
Glukokortikoide sind als potente Therapeutika für die Behandlung von autoimmunen
Erkrankungen und Allergien bekannt. Aufgrund ihrer pleiotropen Wirkungsweise
kann jedoch die längere Anwendung von Glukokortikoiden eine Reihe unerwünschter
Nebenwirkungen hervorrufen.
Ziel dieser Studie war der Vergleich der Aktivität von Pimecrolimus,
einem neuen Immunmodulator zur Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen,
und den Glukokortikoiden Dexamethason (Dex) und Betamethason (beta-MS) im Hinblick
auf (1) eine Beeinflussung der Differenzierung und Reifung von menschlichen
dendritischen Zellen (DZ) in vitro, (2) das Ausmaß einer Wirkstoff induzierten
Apoptose von DZ und (3) die Beeinflussung der Funktion aktivierter DZ, primäre
T-Lymphozyten zu stimulieren.
Im Gegensatz zu Pimecrolimus induzierten Dex und beta-MS bei Zugabe zu Beginn der Differenzierungskultur eine deutliche Apoptose der DZ-Vorläuferzellen. Eine nachfolgende Analyse der überlebenden Zellen im Durchflusszytometer (FACS) zeigte, dass die Differenzierung von DZ mit den typischen Oberflächenmarkern CD1a, CD40 und CD80 bei einer 10-nanomolaren Konzentration von sowohl Dex als auch beta-MS fast komplett unterdrückt wurde, wohingegen eine sogar 100fach höhere Konzentration von Pimecrolimus keine erkennbare Inhibition der DZ-Differenzierung bewirkte.
Weiterhin blockierten beide Glukokortikoide die LPS-vermittelte Stimulierung der DZ, und somit die Sekretion von IL-12, ein für die Th1-Zell-Differenzierung nötiges Zytokin, verbunden mit der Inhibition der Expression der Aktivierungsmoleküle CD83 und CD86 und einer Verminderung der Fähigkeit der DZ, primäre T-Zellen zu aktivieren. Im Gegensatz hierzu zeigte Pimecrolimus keine Unterdrückung der DZ-Reifung (Oberflächenrezeptoren, IL-12 Sekretion) oder ihrer Funktion (T-Zell Stimulation).
Die vorliegenden Daten lassen darauf schließen, dass Pimecrolimus im Vergleich zu Glukokortikoiden eine erhöhte Selektivität der therapeutischen Wirkung bei entzündlichen Hauterkrankungen aufweist.
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