Teil
1 Wissenschaftliches Hauptprogramm
Teil
2: Symposium der GD-Fachgruppe Dermatotherapie: Gesundheitsökonomie in der
Dermatologie
Teil
3: Symposium der GD-Fachgruppe Dermokosmetik: Dermokosmetika zur Unterstützung
der dermatologischen Therapie
Dr.
Jürgen Regenold
Anforderungen
an die Zulassung von topischen Dermatika in Deutschland, Europa und den USA
Dr. Regenold
GmbH, International Regulatory Affairs, Badenweiler
(PDF-Version)
(PDF-Version)
Während die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln innerhalb der EU in den vergangenen Jahren kontinuierlich harmonisiert wurden und heute zwischen einzelnen EU-Ländern eigentlich nur theoretisch noch unterschiedliche Anforderungen zu erwarten sind, führen die Schwerpunkte in der Bewertung von topischen Dermatika durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA teilweise zu ergänzenden oder auch abweichenden Anforderungen an die Prüfung solcher Arzneimittel.
Vor dem Hintergrund der Globalisierung des pharmazeutischen Marktes ist es heute in der Regel erforderlich, bei der Entwicklung von Arzneimitteln die regulatorischen Bedürfnisse für einen Marktzugang sowohl in Europa als auch in den USA zu erfüllen. Dies hat zur Konsequenz, dass im Rahmen der Entwicklung, teilweise Jahre vor der tatsächlichen Zulassung, mit möglichst großer Verlässlichkeit ein Programm aufgestellt und realisiert werden muss, welches in letzter Konsequenz über das Gelingen oder Misslingen der Verfahren zur Arzneimittelzulassung entscheidet.
In Anbetracht der mit der Planung und Durchführung eines solchen Programms verbundenen Zeiträume und Kosten ist es wünschenswert, möglichst frühzeitig in der Planungs- und Realisierungsphase Sicherheit darüber zu gewinnen, inwieweit das Prüfprogramm die späteren Behördenanforderungen in den unterschiedlichen Territorien erfüllen kann.
Definition der Anforderungen, Informationsquellen und Wege
Neben den Recherchemöglichkeiten
in den Datenbanken der amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden
sowie der einschlägigen Fachliteratur stehen spezielle online-Nachschlagemöglichkeiten
zur Verfügung, die auch die Historie der jeweiligen Verordnungen, Richtlinien,
Entscheidungen und Leitlinien aufweisen. Insbesondere vor dem Hintergrund der
langen Zeitachse einer pharmazeutischen Entwicklung ist es ratsam, die Weiterentwicklung
von behördlichen Anforderungen verfolgen zu können. Im Rahmen des Referats
werden Informationsquellen und
-strategien aufgezeigt.
Bei aktueller Recherche der publizierten Vorgaben und Anforderungen an dermale beziehungsweise topische Arzneimittel fällt auf, dass es rein quantitativ wesentlich mehr publizierte Fundstellen auf der amerikanischen Seite im Vergleich zu Europa beziehungsweise zu den von der International Conference on Harmonization (ICH) veröffentlichten Dokumente gibt.
Neben diesen Möglichkeiten, Anforderungen aus publizierten Quellen frühzeitig in Erfahrung zu bringen, sind sowohl in den USA als auch in Europa und einzelnen europäischen Staaten Prozesse zur Behördenkonsultation etabliert. Diese Behördenkonsultationen geben in den unterschiedlichen Phasen der Produktentwicklung, der Prüfung und im laufenden Zulassungsverfahren selbst die Möglichkeit einer engen Abstimmung hinsichtlich des Anforderungsprofils, der Interpretation von Ergebnissen und deren Umsetzung ins Zulassungsdossier.
Aufgrund der kontinuierlich steigenden und zwischen USA und Europa nach wie vor nicht vollständig harmonisierten Anforderungen an die Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln kann nur dazu geraten werden, frühzeitig und fortlaufend Behördenkontakt in einem pharmazeutischen Entwicklungsprojekt mit einzuplanen und zu realisieren.
Schwerpunkte der Anforderungen an die Prüfung und Zulassung von topischen Dermatika in USA vs. Europa
Obwohl jeder Wirkstoff, jede Darreichungsform und jedes Arzneimittel individuell zu betrachten und mit dem eigenen Entwicklungsprofil und Prüfprogramm zu versehen ist, lassen sich durchaus gewisse Unterschiede im Anforderungsprofil zwischen der amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) und den europäischen Zulassungsbehörden erkennen. Es ist sowohl aus eigener Erfahrung als auch aus der Analyse von Studienpaketen zugelassener Dermatika erkennbar, dass die FDA einen großen Schwerpunkt auf das präklinische Programm legt. In diesem Programm sind in Anbetracht der üblicherweise mehrere Tage bis Wochen dauernden Anwendung von Dermatika auch alle Untersuchungen zur chronischen Anwendung zu berücksichtigen.
Weiterhin gefordert werden die Charakterisierung der Pharmakokinetik (Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination) in den verschiedenen Spezies, die Untersuchung zur Teratologie und Reproduktionstoxikologie sowie Untersuchungen zur Karzinogenität, Photokarzinogenität und Photosensibilisierung. Von besonderer Bedeutung hierbei ist der teilweise konsekutive Verlauf dieser Untersuchung, so dass ein solches Programm rasch 3 – 4 Jahre benötigen kann und in bestimmten Teilen auch vor Beginn klinischer Untersuchungen als abgeschlossen gefordert wird.
Aufgrund des ausgeprägten Anforderungsprofils der
FDA an die präklinische Untersuchung von topischen Dermatika ist es empfehlenswert,
das gesamte präklinische Programm primär an den FDA-Anforderungen auszurichten.
Erfahrungsgemäß erfüllt ein solches Programm durchaus die europäischen
Anforderungen.
Während ein präklinisches Prüfprogramm
sich durchaus primär an den FDA-Anforderungen orientieren kann, sollten beim
klinischen Prüfprogramm indikationsspezifische Unterschiede zwischen USA
und Europa sehr genau betrachtet werden. Für beide Territorien ist es generell
erforderlich, die Pharmakokinetik des Arzneistoffes sowohl auf gesunder als auch
auf erkrankter Haut sowie nach Applikation auf verschiedenen Körperstellen
und die Verträglichkeit in den üblichen Standardtests zu untersuchen.
Sowohl die FDA als auch die europäischen Behörden verlangen geschlechtsspezifische,
und die FDA legt besonderen Wert darauf, auch Rasse- und Unterschiede aufgrund
der Hautfarbe zu untersuchen. Beiden Bedürfnissen kann dadurch Rechnung getragen
werden, indem bei der Zusammensetzung der Prüfgruppen darauf geachtet wird,
dass alle Gruppen in ausreichender Zahl vertreten sind.
Die Findung der geeigneten Dosis spielt heute bei der Prüfung eines topischen Dermatikums eine zentrale Rolle; entsprechende Vorgaben finden sich bei der FDA, in den ICH-Empfehlungen sowie in europäischen Guidelines. Bei diesen Untersuchungen sind allerdings unterschiedliche Anforderungsprofile in USA oder Europa an die Prüfung der therapeutischen Wirksamkeit der jeweiligen Substanz und Darreichungsform in ihrer Indikation bereits detailliert zu berücksichtigen. Am Beispiel der Psoriasis sollen diese Unterschiede aufgezeigt werden.
Von Seiten des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) wurde im November 2003 eine Draft Note for guidance (NfG) zum Thema „Clinical Investigation of Medicinal products Indicated for the Treatment of Psoriasis“ veröffentlicht (CPMP/EWP/2454/02). Diese stellt aktuell den Stand des Wissens und der Überlegungen zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln in diesem Indikationsgebiet in Europa dar und zeigt einige interessante Unterschiede gegenüber den Forderungen der FDA. So sieht diese NfG in klinischen Studien der Phasen I-II den intraindividuellen Halbseitenvergleich als geeignet an; in beweisenden Studien der Phase III wird der interindividuelle Parallelgruppenvergleich favorisiert. Die FDA hingegen akzeptiert intraindividuelle Halbseitenvergleiche in der klinischen Phase II-Prüfung nur äußerst ungern und fordert alternativ beziehungsweise zusätzlich Daten aus Parallgruppenvergleichen. Ein weiterer weit- reichender Unterschied besteht darin, dass die NfG in klinischen Prüfungen der Phase III sowohl eine Plazebo- als auch Verumkontrolle, welche üblicherweise in dreiarmigen Studiendesigns resultieren, akzeptiert beziehungsweise fordert. Die FDA steht der Verumkontrolle eher ablehnend gegenüber.
Hinsichtlich der Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit empfiehlt die NfG die Verwendung eines Scores zur globalen Wirksamkeitsbeurteilung wie zum Beispiel des Physician’s global assement of Psoriasis severity (PGA) zusammen mit dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI); die FDA lehnt den PASI derzeit eher ab und kann sich nur mit Mühe durchringen, ihn als sekundäres Zielkriterium zu akzeptieren.
Anhand
dieser wenigen ausgewählten Beispiele soll die Notwendigkeit frühzeitiger
und interaktiver Klärung der Anforderungen an die Entwicklung und Prüfung
eines topischen Dermatikums, welches sowohl in Europa als auch in den USA zur
Zulassung als Arzneimittel gelangen soll, aufgezeigt und Wege zu dieser Klärung
dargestellt werden.
|
|
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut elit tellus, luctus nec ullamcorper mattis, pulvinar dapibus leo.
Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Ut elit tellus, luctus nec ullamcorper mattis, pulvinar dapibus leo.
Dr.
Usfeya Muazzam
Aspekte
der pharmazeutischen Qualität bei der Zulassung von Dermatika
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), Bonn
Jedes Arzneimittel bedarf einer eigenen Zulassung. Eine angemessene Qualität ist neben der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eine der drei Forderungen, die an das Arzneimittel im Geltungsbetreich gemäß § 1 des Arzneimittelsgesetzes gestellt werden.
Die Qualität eines Arzneimittels
muss im Zulassungsverfahren dokumentiert werden. Die Dokumentation zur Qualität
muss transparent, plausibel und nachvollziehbar prä-sentiert werden. Um dies
zu erreichen, sind die vorzulegenden Dokumentationen nach einem einheitlichen
Schema (Common Technical Document) zu strukturieren. Es muss auch deutlich gemacht
werden, wenn Angaben im Falle des individuellen Antrags nicht dem Schema oder
den in den Leitlinien definierten Anforderungen entsprechen.
In allen
Fällen muss der Aufbau des Zulassungsantrags den Anforderungen gerecht werden,
die umfassend und klar definiert sind und wenig Spielraum für Interpretation
und eigene Auffassung lassen. Die Anforderungen werden durch Richtlinien und Emp-fehlungen
der EU sowie durch Bekanntmachungen des BfArM/BMGS ergänzt. Diese gesetzlichen
Grundlagen müssen zum Nachweis der Qualität, Wirksamkeit und Unbe-denklichkeit
berücksichtigt werden.
Das zuzulassende Arzneimittel wird durch
den pharmazeutischen Unternehmer nach toxikologischen, klinischen und pharmazeutischen
Aspekten modellmäßig entwickelt. Die eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe
werden hinsichtlich der pharmazeutischen Quali-tät spezifiziert. Das Herstellungsverfahren,
die Kontrollmethoden und die Stabilität des Fertigproduktes werden festgelegt.
Der pharmazeutische Unternehmer muss eine kon-sistente Produktion des Arzneimittels
einschließlich Prüfung jeder Charge sicherstellen, so dass das für
den Verbraucher bestimmte Arzneimittel in seiner Qualität mit dem im Zulassungsdossier
modellhaft beschriebene Arzneimittel übereinstimmt.
Für die
Bewertung der im Rahmen des Zulassungsverfahrens vorgelegten Dokumentation zur
Qualität wird der neueste Stand wissenschaftlicher Erkenntnisse berücksichtigt.
Prinzipiell werden keine Unterschiede zwischen Arzneimitteln zur Anwendung am
Menschen und Tierarzneimitteln sowie Arzneimitteln mit „neuen“ oder
„bekannten“ Wirkstoffen gemacht.
| |
Dr.
med. Joachim Fluhr
Barrierelipide
unter Einschluss von Ceramiden beeinflussen das atopische Ekzem in der Kindheit
Universitäts-Hautklinik, Universitätsklinikum, Jena
Die Barrierefunktion
der Haut wird durch interzelluläre Lipid-Bilayers im Stratum Corneum (S.C.)
vermittelt. Cholesterol (25 %), Ceramide (40 %), freie Fettsäuren (20 %)
sind die zentralen Lipide in der Formation der Bilayer. Diese Lipidklassen weisen
ein äquimolares Verhältnis unter physiologischen Bedingungen auf. Nach
einer Barrierestörung kommt es zu einer sofortigen Zunahme der Synthese von
epidermalem Cholesterol und von freien Fettsäuren. Die zentralen Lipide werden
im interzellulären Raum in Form einer Mischung von Lipidvorstufen beim Ausschluss
des Lamellärkörpercheninhaltes an der S.C.-Stratum-Granulosum- Grenze
sekretiert. Die Verschmelzung der abgesonderten lamellären Inhalte innerhalb
des Stratum Corneums führt zur Formierung kontinuierlicher Membranschichten,
deren Folge die Entstehung reifer Bilayerstrukturen ist.
Diese strukturelle
Membrantransformation geht mit einer Veränderung der Lipidzusammensetzung
einher: Die polaren Lipidvorläufer werden zu Lipidprodukten, die eher nonpolar
sind, umgewandelt. Studien haben nachgewiesen, dass die lokale Anwendung von nur
einem oder zwei der drei physiologischen Lipide auf veränderter muriner Haut
eher negative als förderliche Funktionen bezüglich der Barriereregeneration
aufweisen. Lokal applizierte physiologische Lipide erscheinen nicht nur konzentriert
in den Domänen der S.C.-Membran, sie werden zusätzlich in die kernhaltigen
Schichten der Epidermis geliefert. Der Zusammensetzung der Lipidmischung nach
werden entweder normale oder abnormale Lamellärkörperchen formiert,
die in normalen oder abnormalen lamellären Strukturen im interzellulären
S.C.-Raum resultieren.
Der Einschluss von applizierten physiologischen
Lipiden in die Barrierelipide erfolgt nach zwei Mechanismen:
1) Direkter
Einschluss in die S.C.-Membrandomäne
2) Die Lipide treten über
den interzellulären Weg in das S.C über und werden schließlich
in den Zellen des unteren Stratum Granulosum inkorporiert.
Die interzellulären
Lipide dringen dann in die Kernzellen ein, werden in bestimmte metabolische Wege
eingeschleust und betreten erneut die interzellulären Membrandomäne
durch das Lamellärkörperchenlieferungsystem. Studien bestätigen
die Hypothese, dass die Epidermis in der Lage ist, physiologische Lipide zu internalisieren
und zu verarbeiten. Eine direkte Stimulation von nukleären Hormonrezeptoren
konnte für Peroxisomen Proliferator aktivierte alpha-Rezeptoren mit einer
antientzündlichen Wirkung belegt werden. Bestimmte Lipide wie zum Beispiel
Linolensäure wirken als Rezeptor-Agonisten und greifen positiv in den Lipidmetabolismus
ein.
Die Wirkung von Hautcremes bei der Behandlung der atopischen Dermatitis
ist gut belegt. Bei der atopischen Dermatitis sind S.C.-Hydration und Wasserbindungskapazität
erniedrigt. Darüber hinaus weisen diese Patienten eine gestörte Barrierefunktion
sowohl in gesunder als auch in betroffener Haut auf. Ferner sind Patienten mit
atopischer Dermatitis anfälliger, ein irritatives Kontaktekzem zu entwickeln.
Bei der atopischen Dermatitis findet sich ein verminderter Gehalt der S.C.-Barrierelipide,
insbesondere von Ceramid 1 und 3. Die Reduktion des Ceramidgehaltes kann zu einer
Überfunktion des Epidermis-spezifischen Enzyms Sphingomyelindeacylase führen.
Weiterhin findet sich bei diesen Patienten eine verminderte Talgdrüsenaktivität.
Bei der atopischen Dermatitis werden die Lamellarkörperchen inkomplett ausgeschleust
und unvollständig organisiert. Dies, zusammen mit dem veränderten S.C.-Lipidgehalt,
erklärt die gestörte Barrierefunktion bei der atopischen Dermatitis.
Daher sollte physiologische Hautpflege bei Patienten mit atopischer
Dermatitis die Barrierefunktion verbessern und die S.C.-Hydratation erhöhen.
Die verwendeten Produkte sollten gegen exogene Noxen schützen und antibakterielle
Eigenschaften gegen Staph. aureus aufweisen (zum Beispiel durch Zusatz von Triclosan).
Diese Anforderungen werden am besten von Formulierungen mit W/O-Charakter und
einem hohen Wassergehalt sowie einem hohen Anteil an Moisturizern (zum Beispiel
Glycerol) und darüber hinaus einer physiologischen Zusammensetzung der Lipide
mit Hauptgewicht auf der Ceramidfraktion erfüllt.
In einer kürzlich
veröffentlichten, offenen Studie konnten bei Kindern unter einer Begleittherapie
mit einer Ceramid-dominierten Hautpflege gute Ergebnisse bezüglich des klinischen
Bildes, der Barrierefunktion sowie der S.C.-Hydratation belegt werden. Eine optimierte
Externatherapie als Ergänzung der Standardmedikation könnte eine sichere
Dauertherapie bei der atopischen Dermatitis darstellen und so zur Verbesserung
der Lebensqualität dieser Patienten beitragen.
| |
Prof.
Dr. Lajos Kemeny
Endocannabionid
containing topical product ameliorates p53 activation and thymine dimers formation
in human skin in vivo
Department of Dermatology, University of Szeged (Hungary)
Endocannabinoids
are endogenous ligands of cannabinoid receptors and are ubiquitously present in
nearly all aerobic cells. Research in the last decade revealed the involvement
of endocannabinoids in cognitive functions, pain perception, appetite and food
intake, drug and alcohol dependence, hormone release, reproduction, immune response,
and in gastrointestinal and cardiovascular function. N-palmitoylethanolamine is
the most abundant and the most studied endocannabinoid, with potent antioxidant
and anti-inflammatory activity. In the present study we investigated the effect
of N-palmitoylethanolamine (formulated as a commercially available creme) on the
ultraviolet-B (UVB) induced thymidine dimer formation and p53 activation in normal
human skin. Furthermore, we compared the anti-inflammatory effects of N-palmitoylethanolamine
containing creme and 1% hydrocortisone actetate containing cream in patients with
atopic dermatitis.
The effects of N-palmitoylethanolamine containing
creme on UVB-induced thymidine dimer formation and p53 expression were studied
in 5 healthy volunteers. The buttocks of the individuals were treated with N-palmitoylethanolamine
containing creme or with the ointment base for one months, than irradiated with
2xMED of UVB light. Twenty four hours thereafter, the same skin areas were than
irradiated again, and just after irradiation biopsies were taken from both the
nonirradiated, and each irradiated areas. The paraffin embadded tissue specimens
were than stained with anti-human p53-antibodies and anti-thymidine dimer antibodies.
We found that pretreatment of the human skin with N-palmitoylethanolamine containing
creme inhibited the UVB-induced thymidine dimer formation and p53 expression in
the human skin .
Eighteen patients with atopic dermatitis have been enrolled
into the comparative study, where the patients’s left side was treated with N-palmitoylethanolamine
containing creme and the right side with hydrocortisone 1% creme. Three patients
were dropped out because of lack of complience. We found that N-palmitoylethanolamine
containing creme and hydrocortisone 1% creme were equally effective in reducing
the itch, skin infiltration, excoriation and lichenification of the atopic dermatitis
lesions. Hydrocortisone 1% creme was significantly better than N-palmitoyletanolamine
containing cream in reducing the erythema of the lesions throughout the 3-week
investigational period (Wilcoxon signed ranks test, p<0.05). On the other hand,
N-palmitoylethanolamine containing creme proved to be significantly better than
hydrocortisone 1% in reducing skin dryness in the first week of the treatment
(Wilcoxon signed ranks test, p<0.05). Patients with mild to moderate atopic
dermatitis responded to N-palmitoylethanolamine containing creme at least as well
as to hydrocortisone 1%, with the exemption in reducing erythema, but the improvement
of skin dryness was significantly better in N-palmitoylethanolamine containing
creme treated side as compared to that of hydrocortisone 1% treated side.
These
results suggest that the N-palmitoylethanolamine containing creme is highly effective
in reducing UVB-induced oxidative damage in human skin, and is also suppressing
the clinical symptoms of patients with atopic dermatitis.
|
|
Dr.
Thomas Berger
Generierung
von dendritischen Zellen für die Immuntherapie des malignen Melanoms
Dermatologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen
Vor wenigen Jahren noch völlig unbekannt, wurden dendritische
Zellen (DC) in den letzten Jahren intensiv in klinischen Studien untersucht. Diese
zeigten, dass nach DC-Vakzinierung selbst bei Patienten mit fortgeschrittenen
Krebserkrankungen, insbesondere beim malignen Melanom, ein immunologisches, zum
Teil sogar klinisches Ansprechen erreicht werden konnte. Trotz aller bisherigen
Erkenntnisse sind viele Fragen noch offen geblieben, zum Beispiel nach dem DC-Subtyp,
dem optimalen Reifungsgrad oder der Antigenbeladung. Für die praktische Anwendung
ist ein noch immer ungelöstes Problem, wie die Vakzinierung einer Vielzahl
von Patienten unter den entsprechenden behördlichen Richtlinien (GMP) logistisch
zu bewerkstelligen ist. Sollte sich die Vakzinierung mit DC in Zukunft als Therapieoption
in der Krebstherapie etablieren, sind mittelfristig kommerzielle geschlossene
Systeme notwendig, um DC in der benötigten Menge herzustellen. In der folgenden
Präsentation werden daher unsere Erfahrungen mit verschiedenen Methoden und
Protokollen zur Generierung von DC für die klinische Anwendung diskutiert.
Prinzipiell kommen verschiedene DC-Subtypen für immuntherapeutische
Ansätze in Frage: 1. zirkulierende Blut-DC, 2. DC aus proliferierenden CD34+
Vorläufern oder 3. DC aus Monozyten. Mit letzteren gibt es die fundiertesten
klinischen Erfahrungen, da diese relativ einfach in großer Zahl aus Monozyten
unter Verwendung von GM-CSF und IL-4 gezüchtet werden können. Wir isolieren
Monozyten mittels Plastikadhärenz in sogenannten „Cell factories“
und generieren daraus DC. Diese werden mit einem Cocktail aus verschiedenen Zytokinen
gereift und schließlich, bereits Antigen beladen, bis zur Injektion kryokonserviert,
was wiederum die klinische Anwendung vereinfacht. Alternative Protokolle zur Generierung
von DC, zum Beispiel nach Isolierung von Monozyten mittels magnetischen Beads
oder Elutriation, werden ebenso vorgestellt. Schließlich werden noch Methoden
der Antigenbeladung (zum Beispiel mit definierten Peptiden oder mittels RNA-Transfektion)
vorgestellt. Die Beladung von DC mit RNA ist dabei besonders attraktiv, da transfizierte
DC prinzipiell alle vorkommenden T-Zell- Epitope unabhängig vom HLA-Typ des
Patienten exprimieren können. Diese Methode wird voraussichtlich schon sehr
bald Eingang in klinische Studien finden.
Prof.
Dr. med. Jan Christoph Simon
Hyperforin:
Ein Inhaltsstoff des Johanniskrauts als neues Wirkprinzip beim atopischen Ekzem?
Klinik für
Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Leipzig
Einleitung
Neuere Untersuchungen legen eine antiinflammatorische Wirkung des Johanniskraut-Inhaltsstoffes Hyperforin nahe. Ausserdem ist eine antibakterielle Wirkung von Hyperforin bekannt.
Fragestellung
In der vorliegenden prospektiven, randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden, monozentrischen Studie wurde untersucht, ob eine auf Hyperforin standardisierte Johanniskrautcreme bei der Behandlung der subakuten Atopischen Dermatitis im Halbseitenvergleich gegenüber Plazebo wirksam ist.
Methoden
Patienten mit leichter bis mittelschwerer Atopischer Dermatitis (mittlerer SCORAD 44,5) erhielten über vier Wochen Verum (Creme mit Hypericum-Extrakt standardisiert auf 1,5 % Hyperforin) und Plazebo (farblich angeglichene Grundlage) auf der rechten beziehungsweise linken Körperseite. Die Behandlung der jeweiligen Körperseite wurde randomisiert zugeordnet. Von den 21 in die Studie eingeschlossenen Patienten konnten 18 ausgewertet werden. Die Beurteilung des Hautzustandes erfolgte für jede Körperseite getrennt, mittels eines modifizierten SCORAD-Index (Hauptzielkriterium).
Ergebnisse
Der Hautzustand besserte sich auf beiden Körperseiten, wobei die Hyperforincreme dem Plazebo signifikant überlegen war. Diese Überlegenheit der Hyperforincreme war zu allen Untersuchungszeitpunkten (7, 14, 28 Tage) nachweisbar (p<0,05). Die Kolonisation der Haut durch Staphylokokkus aureus wurde durch Verum und Plazebo reduziert, mit einem Trend zur Überlegenheit der Hyperforincreme gegenüber Plazebo (p=0,064). Die Verträglichkeit und die kosmetische Akzeptanz der Cremes wurde für Verum und Plazebo als gut bis sehr gut eingestuft (Nebenzielkriterien).
Schlussfolgerung
Zusammenfassend wurde im Halbseitenvergleich eine gegenüber Plazebo signifikant bessere Wirkung der Hyperforincreme nachgewiesen. Die Hypothese, dass eine auf Hyperforin standardisierte Johanniskrautcreme eine wirksame pflanzliche Alternative bei der Behandlung der subakuten Atopischen Dermatitis sein kann, muss durch weitere Studien mit grösseren Patientenzahlen und im Vergleich zu einer Standardtherapie (Corticosteroide) bestätigt werden.
|
|
Dr.
med. Wolf-Dietrich Döcke
Interleukin-10
and psoriasis
Schering AG, Berlin
Interleukin (IL)-10 is an important
immunoregulatory cytokine produced by many cell populations. It plays an outstanding
role in several immune reactions including regulatory mechanisms in the skin.
We found a relative deficiency in cutaneous IL 10 expression in psoriasis1, which
might have a genetic background2. Several lines of evidences suggested that IL
10 may have antipsoriatic capacity. Therefore we performed 3 clinical trials with
IL-10. In one pilot1 and a phase-2 trial 3 with subcutaneous IL 10 administration
over 3-7 weeks in patients with established severe psoriasis, the cytokine was
well tolerated. Clinical efficiency was found in the majority of patients, which
was confirmed by histological and immunohistochemical investigations. In a placebo-controlled,
double-blind, phase II long term trial in patients with chronic plaque psoriasis
in remission, IL-10 therapy decreased the incidence of relapse and prolonged the
disease free interval4. It is likely that IL 10 exerts its antipsoriatic activity
by effects on different cell populations including T cells and APCs as well as
their mutual interaction. We observed depressed monocytic HLA DR and CD86 expression
as well as TNF-alpha and IL-12 secretion capacities during IL-10 therapy. Moreover,
IL 10 led to a lasting type 1/ type 2 shift (increasing proportion of IL 4, IL
5, and IL 10 producing T cells, selective increase in IgE serum levels)1. A negative
correlation was demonstrated between the IL-4 secretion capacity and Psoriasis
Area and Severity Index score was found in our long term trial4. The physiological
significance of these findings was reflected by the depressed DTH reaction to
recall antigens during IL-10 therapy3. Interestingly, IL-10 therapy led to a decrease
in cutaneous IL-8 and an increase in IL-4 expression, both of which might contribute
to the antipsoriatic effect5. Direct effects of IL 10 on keratinocytes, however,
are unlikely to have contributed to the clinical response, since we demonstrated
the IL-10 unresponsiveness of keratinocytes in vitro6. IL-10 therapy seems to
be well tolerated and immunologically effective in psoriasis. To determine definitive
clinical efficacy, however, awaits phase III studies.
References:
1. Asadullah et al.: IL-10 is a key cytokine in psoriasis: Proof of principle
by IL-10 therapy – a new therapeutic approach, J Clin Invest, 101:783-794, 1998
2. Asadullah K et al.: Interleukin-10 promotor polymorphism in psoriasis,
J Invest Dermatol, 116:975-8., 2001
3. Asadullah K et al.: IL-10 treatment
of psoriasis – clinical results of a Phase II trial, Arch Dermatol , 135: 187-192,
1999
4. Friedrich et al.: Immunomodulation by IL 10 therapy decreases the
incidence of relapse and prolongs the relapse-free interval in psoriasis. J Invest
Dermatol, 118:672-677 , 2002
5. Asadullah K et al.: Effects of systemic interleukin-10
therapy on psoriatic skin lesions: histological, immunohistological and molecularbiological
findings, J Invest Dermatol 116:721-7, 2001
6. Seifert et al.: The antipsoriatic
activity of IL-10 is rather caused by effects on peripheral blood cells than by
direct effect on human keratinocytes, Arch Derm Res, 292:164-172, 2000
unter
Mitarbeit von Guangyu Zhang und Ulrike Hochkirch
Kann
man DNA-Schäden in der menschlichen Haut massenspektroskopisch nachweisen?
Institut für Chemie, Humboldt-Universität Berlin
Schädigungen der Kompartimente in der Haut sicher nachzuweisen ist eines der schwierigen analytischen Vorhaben, da die Haut nicht nur komplex ist, sondern auch in chemisch sehr unterschiedlichen und dazu noch individuell variablen Schichten aufgebaut ist. In dieser kaum handhabbaren (analytischen) Matrix molekulare Veränderungen in sehr kleinen Mengen und möglichst auch noch quantitativ nachzuweisen ist somit ein extrem anspruchsvolles Unterfangen. Es führt daher kein Weg daran vorbei, in Modellsystemen die Haut oder Vorgänge in der Haut so gut es geht zu modellieren und damit das Verständnis für die Schädigungsmöglichkeiten zu entwickeln, die z.B. von Pharmaka, Kosmetika, Hautschutzpräparaten und natürlich vom Licht, vor allem vom Sonnenlicht, ausgehen können.
Wir
haben uns in unseren massenspektrometrischen Arbeiten bisher auf die Auswirkung
von Licht auf die Haut konzentriert, dies allerdings auch in Kombination mit Stoffen
wie Titandioxid (TiO2), das über Sonnenschutzmittel zum Teil in hohen Konzentrationen
auf die Haut aufgebracht wird. In jüngerer Zeit haben wir daher versucht,
auf der einen Seite die durch UV-Licht entstehenden Radikale in der Haut quantitativ
zu bestimmen (dies mittels ESR Spektroskopie) und andrerseits die Schadenshöhe
durch die quantitative Messung von 8-Oxo-Guanosin (8-oxoG) als Indikatormolekül
für DNA-Schäden zu erfassen. Dabei zeigte sich ein überproportionaler
Anstieg der Konzentration von 8-OxoG im UV-Licht, wenn unmodifiziertes TiO2 zugegen
ist; dagegen haben übliche Coatings der TiO2-Partikel eine deutlich sichtbare,
stark abschwächende Wirkung. Also spielt neben den bekannten Schädigungen
der DNA durch Photodimere die Oxidation von Guanosin (und anderen Nucleobasen)
bei der Veränderung der DNA als Ursache für photoinduzierte Krankheiten
ein wichtige Rolle.
In Modellsystemen ist die Massenspektrometrie also
ein geeigneter Detektor für den Nachweis von Schädigungen in der Haut.
|
|
Apotheker
Rudolf H. Völler
Rechtliche
Abgrenzung von Dermokosmetika zu Dermatika und Medizinprodukten
Regierungspräsidium Darmstadt
Die Einstufungen erfolgen unter einer Beurteilung der subjektiven und objektiven Zweckbestimmung.
Der bestimmungsgemäße oder vorauszusehende Gebrauch beurteilt sich insbesondere unter Heranziehung der Aufmachung der Erzeugnisse, ihrer Kennzeichnung, gegebenenfalls der Hinweise für ihre Verwendung und der Anweisungen für ihre Entfernung sowie aller sonstigen die Erzeugnisse begleitenden Angaben oder Informationen seitens des Herstellers oder des Inverkehrbringers. Die objektive Zweckbestimmung ergibt sich dabei in erster Linie aus der Verbrauchererwartung, die sich auch durch Expertenmeinung ausdrücken kann.
Insbesondere bei der Einstufung der Medizinprodukte ist aber die Verbrauchermeinung unmaßgeblich, wenn es um die Beurteilung geht, ob die bestimmungsgemäße Hauptwirkung im oder am menschlichen Körper weder durch pharmakologisch oder immunologisch wirkende Mittel noch durch Metabolismus erreicht wird. Die Verbotstatbestände des widerrechtlichen Inverkehrbringens sind immer strafbewehrt. Straftaten können dann in Ordnungswidrigkeiten umgewandelt werden, wenn die Tat fahrlässig begonnen wurde. Bei einer nachträglichen Umwidmung ist der Zeitablauf zu berücksichtigen, der erforderlich ist, die Verbrauchererwartung zu ändern, um ein Inverkehrbringen unter anderer Zweckbestimmung zu ermöglichen.
Die Europäische Richtlinie 2001/83/EG hat eine
Definition des Arzneimittelbegriffes aufgenommen. Damit wird ein anderer Ansatz
gewählt als der in der bisherigen Gesetzgebung in Deutschland. Bisher war
in § 2 AMG festgelegt, dass Stoffe und Zubereitung von Stoffen mit entsprechender
Zweckbestimmung Arzneimittel sind, wenn sie nicht (unter anderem) Kosmetische
Mittel oder Medizinprodukte sind. Bisher begann jede Einstufung eines Produktes
mit der Feststellung, ob es sich um ein Kosmetisches Mittel, Medizinprodukt oder
auch ein Lebensmittel handelte. Zukünftig soll zunächst das Arzneimittel
definiert werden. Es ist abzuwarten, wie diese Richtlinie in das Arzneimittelgesetz
transformiert wird.
| |
Prof.
Dr. Reinhard Neubert
Trends
in der analytischen Bestimmung von Wirkstoffen in der menschlichen Haut
Institut für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Fachbereich Pharmazie der Martin-Luther-Universität, Halle/Saale
Auf dem Gebiet der dermatopharmazeutischen Analytik zeichnen sich folgende Trends zur Bestimmung von Wirkstoffen in der menschlichen Haut ab:
1. Kombination von flüssigchromatographischen (HPLC) beziehungsweise kapillarelektrophoretischen (CE) Trenntechniken mit massenspektrometrischen (MS) Detektionsmethoden
In den letzten Jahren wurden Hochleistungsmethoden zur
Bestimmung von Wirkstoffen in der menschlichen Haut auf Basis der Kopplung zwischen
Flüssigchromatographie (HPLC-) beziehungsweise Kapillarelektrophorese (CE-)
und Massenspektrometrie (MS) entwickelt. Diese Kopplungen vereinigen ein effektives
Trennprinzip (HPLC bzw. CE) mit einer Hochleistungsdetektionsmethode (MS). Es
wurde an verschiedenen Beispielen demonstriert, dass man mit Hilfe dieser Kopplungstechniken
Wirkstoffe sowie weitere interessierende Substanzen (Penetrationsenhancer, Lipide
etc.) nach Penetration in der Franz-Diffusionszelle und entsprechender Aufarbeitung
in allen relevanten Schichten der menschlichen Haut außerordentlich sensitiv
und mit hoher Präzision bestimmen kann.
2. Nichtinvasive spektroskopische
Techniken auf Basis der abgeschwächten Totalreflektion (FT-IR-ATR) und der
photoakustischen Spektroskopie (FT-IR-PAS) nach IR-Anregung
Die FT-IR-ATR-
und die FT-IR-PAS-Technik bieten den Vorteil, dass man Wirkstoffe und weitere
relevante Moleküle (zum Beispiel Enhancer) in der Haut direkt und ohne Aufarbeitung
bestimmen kann. Am Beispiel der Penetration von Dithranol und flüssigen Paraffinen
(als Enhancer) in künstliche Membranen sowie der Penetration eines Modell-Lipides
und des Harnstoffs durch das isolierte Stratum Corneum lassen sich die Möglichkeiten
und Grenzen dieser analytischen Methoden aufzeigen.
|
|
Prof.
Dr. med. Thomas L. Diepgen
Trends
zur Gestaltung randomisierter klinischer Prüfungen bei Psoriasis vulgaris
Universitätsklinikum Heidelberg, Abt. Klinische Sozialmedizin, Berufs- und Umweltdermatologie, Heidelberg
Bei der Psoriasis vulgaris handelt es sich um eine chronische
entzündliche Hauterkrankung, an der etwa 1 % bis 3 % der Bevölkerung
erkrankt sind. Trotz großer Fortschritte im Verständnis ihrer pathophysiologischen
Zusammenhänge existiert bis heute keine kausale Therapie der Psoriasis vulgaris,
mit der erkrankte Personen dauerhaft geheilt werden könnten. Demgegenüber
finden sich im klinischen Alltag eine Vielzahl therapeutischer Ansätze. In
dem so genannten EDEN Psoriasis Survey haben wir randomisierte klinische Studien
(RCT) bei Psoriasis vulgaris identifiziert, die zwischen 1977 und 2000 in den
führenden medizinischen und dermatologischen Fachzeitschriften publiziert
worden waren, und anschließend unter methodologischen Gesichtspunkten analysiert.
Insgesamt konnten 249 Studien in 226 Artikeln als RCTs eingestuft werden. Die
mediane rekrutierte Patientenzahl betrug 40 Personen (Range 6 – 699 Personen),
wobei nur 85 (34,1 %) aller RCTs mehr als 50 Patienten einschlossen. Insgesamt
wurden 55 verschiedene Behandlungsformen mit teilweise sehr unterschiedlichem
Studiendesign geprüft. Für etwa die Hälfte der Behandlungsformen
(n=28) existierte nur eine publizierte Studie. Die meisten Studien hatten eine
relativ kurze Beobachtungsdauer (mediane Studiendauer: 7 Wochen) und nur 18 Studien
(7,2 %) dauerten länger als vier Monate. Die Zielgrößen waren
sehr unterschiedlich, so dass beispielsweise 44 verschiedene Scores angewandt
wurden. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass bisher eine große Zahl verschiedener
Behandlungsformen in zumeist relativ kleinen Studien mit kurzen Beobachtungszeiten
und sehr unterschiedlichen Zielgrößen durchgeführt wurden und
nur eine sehr begrenzte Zahl von Studien vorliegen, die verschiedene Therapieformen
miteinander verglichen haben. Es besteht ein dringender Bedarf, Qualitätskriterien
für die Durchführung randomisierter klinischer Studien bei Psoriasis
vulgaris zu definieren.
Literatur:
Naldi L, Svensson A, Diepgen
T, et al.: Randomized Clinical Trials for Psoriasis 1977-2000: the EDEN Survey.
J Invest Dermatol. 120: 738-41 (2003)
Dr.
med. Walter Wigger-Alberti
Überprüfung
der sensorischen Irritation von Hautpflege- und Hautreinigungsmitteln
proDERM Institut für Angewandte Dermatologische Forschung, Schenefeld
Bedingt
durch individuelle konstitutionelle Parameter, ein generelles verändertes
Gesundheitsbewusstsein, den Einfluss von Arbeitsplatz- und Umweltbedingungen,
aber auch psychosomatische Zusammenhänge hat der Anteil der Bevölkerung,
der angibt, eine empfindliche Haut zu haben, stetig zugenommen. Obgleich ein Großteil
der kosmetischen Produkte im Gesicht angewandt wird, werden Untersuchungen zur
Produktsicherheit mehrheitlich in standardisierten Testverfahren an anderen Körperstellen,
so zum Beispiel im Bereich des Rückens oder der Unterarme, durchgeführt.
Die häufig von Konsumenten gestellte Selbstdiagnose „empfindliche Haut“
bleibt vielfach unberücksichtigt, insbesondere wenn die Einschätzung
vor allem aufgrund von subjektiven Missempfindungen geprägt wird. Alleinige
Kenntnis der zur Sicherheit der kosmetischen Formulierungen erhobenen In-vitro-Daten
oder Ergebnisse aus Pflastertests reichen dagegen nicht aus, um Missempfindungen
beim Anwender zu minimieren.
Zwei wichtige Produkteigenschaften in diesem
Zusammenhang stellen die Reduktion des so genannten „Stinging-Potentials“
und eine gute Augenschleimhautverträglichkeit für Kosmetika, welche
direkt oder durch Spreitung augennah angewandter Produkte ins Auge gelangen können,
dar.
Der auf Untersuchungen von Frosch und Kligman basierende Stinging-Test wird vor allem für Gesichtspflegeprodukte durchgeführt. Alle Probanden müssen über regelmäßige Screenings mit 5 % Milchsäure als so genannte „Stinger“ identifiziert werden. Dabei werden die Testprodukte im Bereich der Nasen-Wangen-Region und des Jochbogens auf die gereinigte Haut aufgetragen, nachdem diese zuvor durch eine Gesichtssauna konditioniert wurde. Die Beurteilung der subjektiven Irritation (Stechen, Brennen, Juckreiz) erfolgt durch die Probanden über einen Zeitraum von 15 Minuten anhand einer vorgegebenen Skala. Aufgrund einer großen Zahl von Untersuchungen konnten verschiedene Einflussfaktoren auf das Testergebnis diskriminiert werden.
Die Untersuchung der Augenschleimhautverträglichkeit wird im Rahmen eines Home-In-Use-Tests oder einer kontrollierten Einbringung verdünnter Produktlösungen in das Auge vorgenommen. Nach einer ophthalmologischen Basisuntersuchung an der Spaltlampe werden mögliche Veränderungen des Tränenflusses oder Reizungen der Konjunktiva unmittelbar nach Einbringung der Testprodukte und engmaschig im Verlauf von insgesamt 60 Minuten beurteilt. Zeitgleich bewerten die Probanden ihre subjektiven Symptome anhand einer vorgegebenen Skala. Hervorzuheben ist, dass die ophthalmologische Untersuchung vor allem der Sicherheit der Probanden dient. Trotz vergleichbar guter objektiver Verträglichkeit zweier Produkte kann die subjektive Beurteilung signifikant unterschiedlich ausfallen und so das spätere Anwendungsverhalten beeinflussen.
| |
Prof.
Dr. Dieter Steinhilber
Vitamin
D-Rezeptor-Agonisten zur Therapie hyperproliferativer und entzündlicher Hauterkrankungen
Institut für Pharmazeutische Chemie, Johann-Wolfgang-Goethe-Universität, Frankfurt
1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol), die aktive Form des Vitamin D, wird zur Therapie der Psoriasis eingesetzt. Die Anwendung von Calcitriol und anderen Vitamin D-Derivaten bei der Psoriasis beruht auf den ausgeprägten zelldifferenzierenden und proliferationshemmenden Eigenschaften des Hormons bei Keratinocyten. Ferner ist 1,25-Dihydroxyvitamin D3 ein Immunmodulator und ein wichtiger Differenzierungsinduktor bei myelopoietischen Zellen im Blut.
Aufgrund der relativ hohen perkutanen Resorptionsquote von 1,25-Dihydroxyvitamin D3 besteht bei großflächiger Anwendung die Gefahr der Entwicklung einer Hypercalciämie. Ein Ansatz zur Vermeidung dieser Nebenwirkung ist die Entwicklung von Vitamin D-Derivaten mit geringer systemischer Bioverfügbarkeit wie Calcipotriol. Tierexperimentelle Studien ergaben eine um etwa den Faktor 100-200 schwächere Beeinflussung der Calcium-Resorption und -Mobilisation durch Calcipotriol als durch Calcitriol, was auf die sehr schnelle Metabolisierung von Calcipotriol zu inaktiven Stoffwechselprodukten zurückzuführen ist. Im Rahmen des Vortrags werden weitere, metabolisch labile Vitamin D-Rezeptor-Agonisten zur Psoriasistherapie und deren molekular-pharmakologische Charakterisierung vorgestellt.
Die
5-Lipoxygenase-Expression in Monocyten wird durch 1,25-Dihydroxyvitamin D3 und
Transforming growth factor-ß (TGFß) induziert und eignet sich als
Marker für die zelldifferenzierende Wirkung von Vitamin-D-Rezeptor-Agonisten.
Im Rahmen des Vortrags wird auf den Mechanimus der 5-Lipoxygenase-Induktion durch
Vitamin D-Rezeptor-Agonisten eingegangen.
| |
Karlheinz
Adler
Erste
Erfahrungen mit dem GKV-Modernisierungsgesetz in der Dermatologie – aus der Sicht
der pharmazeutischen Industrie
Hermal Boots Healthcare, Reinbek
Mit dem Gesetz zur Modernisierung der gesetzlichen Krankenversicherung (GMG) wurden zum 1. Januar 2004 auch einschneidende Änderungen in Bezug auf die Arzneimittelverordnungen vorgenommen. Noch immer bestehen dazu Unsicherheiten. Deswegen seien die wesentlichen Punkte hier noch einmal aufgegriffen.
Nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel dürfen nur noch bei schwerwiegenden Erkrankungen, wo sie als Therapiestandard gelten, auf Kassenrezept verordnet werden. Eine Krankheit gilt als schwerwiegend, wenn sie lebensbedrohlich ist oder wenn sie aufgrund der Schwere der durch sie verursachten Gesundheitsstörung die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigt. Für Rezepturen gelten die gleichen neuen Einschränkungen wie für Fertigarzneimittel. Kinder bis zum vollendeten 12. Lebensjahr sind von diesen Verordnungseinschränkungen nicht betroffen.
Am 16. März 2004 hat der Gemeinsame Bundesausschuss eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinien verabschiedet und darin die nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel festgelegt, die bei schwerwiegenden Erkrankungen als Therapiestandard gelten und vom Vertragsarzt in Ausnahmefällen mit Begründung weiter verordnet werden dürfen. Nachdem das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung die Änderung der Arzneimittel-Richtlinien genehmigt hat, tritt damit zum 1. April 2004 quasi eine „Positivliste“ für nicht verschreibungspflichtige Wirkstoffe in Kraft.
Diese Liste sieht für die Dermatologie weniger Ausnahmen vor, als noch im Entwurf zu dieser Liste enthalten waren. Konkret sind folgende Erstattungsfähigkeiten nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel übrig geblieben:
1. Antihistaminika zur Behandlung schwerer, rezidivierender Urticarien
und von schwerwiegendem, anhaltendem Pruritus
2. Antimykotika zur Behandlung
von Pilzinfektionen im Mund- und Rachenraum
3. Nystatin zur Behandlung von
Mykosen bei immunsupprimierten Patienten
4. Iodverbindungen zur Behandlung
von Ulcera und Dekubitalgeschwüren
5. Salicylsäurehaltige Zubereitungen
als Teil der Behandlung der Psoriasis und hyperkeratotischer Ekzeme
Um weitgehend sicherzustellen, dass der Patient die jetzt nicht mehr erstattungsfähigen, aber zur Therapie sinnvollen nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel weiter erhält und erwirbt, ist es ratsam, diese Verordnungen auf einem „Grünen Rezept“ oder einem Privatrezept auszustellen. In diesem Zusammenhang ist es wichtig zu wissen, dass der Apotheker bei solchen Verordnungen an die Angaben des Arztes gebunden ist – er also ohne Rücksprache mit dem Arzt nicht substituieren darf.
Mit der Einführung des GMG wurde auch die Preisspannenverordnung für verschreibungspflichtige Arzneimittel geändert. Sie sieht vor, dass die Apotheke auf ihren Einkaufspreis jetzt nur noch drei Prozent und zusätzlich einen Fixzuschlag von 8,10 Euro aufschlägt. Bei Verordnung auf Kassenrezept muss die Apotheke einen Kassenrabatt von zwei Euro gewähren. Damit sind kaum noch verschreibungspflichtige Arzneimittel für unter zehn Euro erhältlich. Da der Fix-Aufschlag unabhängig von der Packungsgröße (N1, N2, N3) ist, sind Großpackungen relativ günstiger geworden. Bei Langzeitbehandlungen empfiehlt es sich deshalb mehr denn je, N3 zu verordnen.
Auf Grund dieser neuen Preisgestaltung sind verschreibungspflichtige Arzneimittel, die früher mit einem Endpreis bis zu 28,50 Euro in der Apotheke abgegeben wurden, jetzt deutlich teurer. Dabei ist der Preiszuwachs bei früher besonders kostengünstigen Arzneimitteln jetzt relativ hoch, er liegt teilweise beim drei- bis vierfachen des vorherigen Endpreises. Verschreibungspflichtige Arzneimittel, die bis Jahresende 2003 einen Endpreis von über 28,50 Euro hatten, sind hingegen im Endpreis nun günstiger geworden, und zwar umso ausgeprägter, je kostspieliger sie waren.
Da das Verordnungsrepertoir der Dermatologen zu 90 Prozent in dem Segment erfolgt, das nun teurer wurde, hat das natürlich massive Auswirkungen auf den Arzneimittel-Richtgrößenbedarf der Dermatologen: Einige Kassenärztlichen Vereinigungen haben daraus bereits Konsequenzen gezogen (weitere werden sicher noch folgen) und werden zunächst im Jahr 2004 keine Prüfungen der Arzneimittelverordnungen nach Richtgrößen durchführen, sondern zu der aus früheren Zeiten bekannten Prüfung nach Durchschnittswerten der Fachgruppe zurückkehren. Richtgrößenüberschreitungen ohne gleichzeitige Fachgruppendurchschnittsüberschreitung sind für 2004 mit Sicherheit nicht regressierbar.
Insgesamt hat das
GMG im Arzneimittelsektor massive Webfehler offenbart und ist leider eine Art
Kreuzung zwischen Dosenpfand und Mautgebühr geworden.
| |
Dr.
Joachim Kresken
Erste
Erfahrungen mit dem GKV-Modernisierungsgesetz in der Dermatologie – aus der Sicht
eines Apothekers
Irmgardis-Apotheke, Viersen
Das zum 1. Januar 2004 in Kraft getretene Gesetz zur Modernisierung der Gesetzlichen Krankenversicherung (GMG) wird nach den bisherigen Erfahrungen zu einer deutlich höheren Kostenbelastung besonders von Patienten mit chronischen Hauterkrankungen führen. Wesentliche Gründe hierfür sind die weitgehend weggefallene Erstattungsfähigkeit nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel sowie die auf bis zu zehn Euro erhöhten Zuzahlungen für diejenigen Medikamente, die weiterhin auf Kassenrezept verschrieben werden dürfen.
Nicht verschreibungspflichtige Dermatika haben insbesondere in der Behandlung von chronischen Hauterkrankungen wie der atopischen Dermatitis eine hohe Bedeutung. Von den insgesamt 36 Millionen Verordnungen, die von Dermatologen im Jahr 2003 getätigt wurden, entfielen allein 52 Prozent auf nicht verschreibungspflichtige Präparate. Diese dürfen ab dem 1. April 2004 – außer für Kinder bis zum vollendeten 12. Lebensjahr – nur noch in den wenigen vom Gemeinsamen Bundesausschuss am 16. März 2004 festegelegten Ausnahmefällen auf Kassenrezept verschrieben werden. Für die Notwendigkeit, zahlreiche Arzneimittel jetzt vollständig selbst zahlen zu müssen, haben viele Versicherte kein Verständnis. Zudem sind zahlreiche Betroffene nicht bereit oder wirtschaftlich nicht in der Lage, die erhöhten Kostenbelastungen aufzubringen.
Trotz des teilweise fehlenden Verständnisses der Versicherten für die weggefallene Erstattungsfähigkeit sollten rezeptfreie Dermatika weiter vom Vertragsarzt angewendet werden, wenn sie zur Behandlung einer Hautkrankheit medizinisch notwendig, zweckmäßig und ausreichend sind. Ein medizinisch nicht begründbares Ausweichen des Arztes auf ein teureres verschreibungspflichtiges Präparat kann nach Auffassung des Bundesministeriums für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) als Verstoß gegen das Gebot einer wirtschaftlichen Verordnung interpretiert und im Rahmen von Wirtschaftlichkeitsprüfungen aufgegriffen werden. Zudem sind für einige dermatologische Indikationen gar keine verschreibungspflichtigen Arzneimittel bzw. Arzneistoffe verfügbar. Als Beispiel sei die topische Therapie der Onychomykose erwähnt, für die in Deutschland mit Amorolfin-Nagellack, Ciclopirox-Nagellack und einer in einem Nagelset angebotenen Creme auf Basis von Bifonazol und Harnstoff lediglich drei nicht verschreibungspflichtige Präparate zugelassen sind.
Für die ärztliche Verordnung nicht mehr erstattungsfähiger rezeptfreier Arzneimittel haben sich inzwischen verschiedenste Varianten des so genannten „Grünen Rezepts“ etabliert. Mit der Ausstellung eines „grünen Rezepts“ signalisiert der Arzt dem Patienten, dass er das betreffende Präparat für medizinisch notwendig hält und vor Inkrafttreten des GMG auf Kassenrezept verordnet hätte. Für die Apotheke ist das „grünes Rezept“ eine wesentliche Erleichterung, den Patienten vom Selbstkauf nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel zu überzeugen.
Angesichts dieser Vorteile ist es unverständlich, dass das von der ABDA, der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände, bereits im Oktober 2003 angekündigte bundeseinheitliche Formular des „grünen Rezepts“ bis Mitte März 2004 immer noch nicht vorlag. Offensichtlich ist die ABDA der Fehleinschätzung unterlegen, dass das „grüne Rezept“ erst nach dem 1. April 2004, wenn die vom Gemeinsamen Bundesausschuss verabschiedeten Arzneimittel-Richtlinien in Kraft getreten sind, wirklich benötigt wird. Die Praxis hat jedoch gezeigt, dass schon seit Januar kaum noch rezeptfreie Medikamente auf Kassenrezept verschrieben wurden.
Trotz der erwähnten Probleme
ergeben sich aus den Maßnahmen des GMG durchaus auch positive Aspekte für
Patienten und Leistungserbringer: So wird durch den Wegfall der Erstattungsfähigkeit
nicht verschreibungspflichtiger Arzneimittel in der Dermatologie zusätzlicher
Verordnungsspielraum für innovative Dermatika zur Behandlung schwerwiegender
Hautkrankheiten, wie Immunmodulatoren und Biologicals, geschaffen. Der Apotheke
bietet die neue Situation die Chance, sich als Partner des Dermatologen in der
Beratung und Betreuung hautkranker Menschen stärker zu profilieren.
| |
Methodik und Anwendungsbeispiele von Cost-of-illness-Studien in der Dermatologie
MERG Medical Economics Research Group, München
Krankheitskostenstudien sind ein erster Schritt in der gesundheitsökonomischen Evaluation zur Beschreibung der Versorgungssituation unter Praxisbedingungen und zur Abschätzung der volkswirtschaftlichen Gesamtbelastung aufgrund einer Erkrankung. Die Studien bieten Entscheidungsträgern Anhaltspunkte darüber, welche Ressourcen eine Erkrankung im Vergleich zu anderen Erkrankungen verbraucht und in welchem Bereich des Gesundheitswesens sie die meisten Kosten verursacht. Krankheitskostenstudien sind eine wichtige Datengrundlage für weitergehende gesundheitsökonomische Evaluationen wie Kosten-Effektivitäts- oder Kosten-Nutzwert-Analysen, die Outcomes und Kosten von Therapien vergleichend bewerten. Da Hauterkrankungen wie zum Beispiel atopische Dermatitis oder Psoriasis eine hohe Prävalenz aufweisen, kommt ihrer sozioökonomischen Bewertung eine große Bedeutung zu.
In Krankheitskosten-Analysen werden direkte medizinische (zum Beispiel Kosten für Medikamente, Arztbesuche und Krankenhausaufenthalte) und nicht medizinische (zum Beispiel Kosten für Transport oder spezielle Nahrungsmittel) sowie indirekte Kosten (zum Beispiel Produktivitätsausfälle aufgrund von Krankschreibungen oder Frühberentung) berücksichtigt. Die einzelnen Kostenkomponenten werden von der Art der Erkrankung bestimmt. Ihre Betrachtung kann aus unterschiedlichen Perspektiven erfolgen: aus Sicht der Krankenkassen, der Leistungsanbieter wie zum Beispiel niedergelassene Dermatologen oder Krankenhäuser, der Patienten und deren Familien oder aus der Perspektive der Gesellschaft. Die volkswirtschaftlichen Kosten können auf Basis der Prävalenz oder der Inzidenz einer Erkrankung berechnet werden. Es existieren zwei verschiedene Ansätze, Krankheitskosten-Studien durchzuführen: der ‚top down‘- und der ‚bottom up‘-Ansatz. Während beim ‚top down‘-Ansatz hochaggregierte volkswirtschaftliche Daten (zum Beispiel Statistiken über Krankenhausaufenthalte oder Morbiditätsraten) als Ausgangsbasis verwendet werden, geht der ‚bottom up‘-Ansatz von den Ressourcenverbräuchen auf der Ebene von einzelnen Patienten (zum Beispiel anhand von Aktendokumentationen) aus.
Am Beispiel von 227 Patienten mit moderater und schwerer Psoriasis,
die von 12 niedergelassenen Dermatologen und fünf Spezialambulanzen in Deutschland
in eine Untersuchung eingeschlossen wurden, werden Methodik und Ergebnisse einer
Krankheitskostenstudie vorgestellt. Für diese retrospektive Querschnittstudie
wurde ein ‚bottom up‘-Ansatz gewählt. Die Patienten gaben in drei Monaten
rund 140 EUR (SD 227) für die Linderung der Erkrankung aus, zum Beispiel
für Ernährung und spezielle Kleidung (32 %), spezielle Hautpflege- und
OTC-Produkte (29 %), Therapien wie Akupunktur und UV-Bestrahlung (26 %). Aus Perspektive
der Krankenkassen betrugen die jährlichen Kosten pro Patient im Mittel 835
EUR (SD 1.642), wobei die medikamentöse Behandlung 60 % und die stationäre
Krankenhausbehandlung 22 % der Kosten einnahmen. Die jährlichen indirekten
Kosten aufgrund von Produktivitätsausfällen konnten mit 1.435 EUR (SD
5.048) beziffert werden.
|
|
unter Mitarbeit von J. C. Simon
Standards in der Durchführung pharmakoökonomischer Studien – internationaler Stand
Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, Universitätsklinikum Leipzig
Gesundheitsökonomische Studien können Grundlagen wichtiger Entscheidungen sein, wie beispielsweise die Anerkennung einer diagnostischen oder therapeutischen Intervention als Kassenleistung. Zur Vermeidung von Missverständnissen ist eine größtmögliche Transparenz und Überschaubarkeit sowie hohe Qualität und Akzeptanz erforderlich.
Durchführungsstandards und einheitliche Bewertungsmaßstäbe zur Erzielung einer möglichst hohen Homogenität können hierzu beitragen, dürfen jedoch die Handlungsfreiheit des Mediziners nicht zu sehr einschränken. Idealerweise sollten einheitliche Durchführungsstandards bezüglich Planung, Durchführung und Publikation existieren, die in einer definierten Dokumentation sowie einem einheitlichen Bewertungsmaßstab münden.
Mitte der 90er Jahre wurde die grundlegende Idee der Vereinheitlichung von diversen Arbeitsgruppen aufgegriffen, die jeweils eigene Bewertungssysteme entwickelt und propagiert haben, welche nur selten internationale Akzeptanz haben.
Die Leitlinie des British Medical Journal, die sich eher auf den Inhalt der Publikation als auf die Durchführung konzentriert, ist ein gutes Hilfsmittel, eine qualitativ hochwertige, gesundheitsökonomische Studie zu publizieren. Hauptbestandteile der Guideline beziehen sich auf das Studiendesign, die Datensammlung sowie die Analyse und Interpretation der Ergebnisse.
Obwohl eine prospektive Studie zum Effekt dieser Leitlinien keine Erhöhung der Qualität detektieren konnte, sind einheitliche Leitlinien zur gesundheitsökonomischen Evaluation dringend erforderlich, da es sich um ein wachsendes Forschungsgebiet handelt, das oftmals eine wichtige Basis für Entscheidungsträger im Gesundheitswesen bildet.
|
|
unter Mitarbeit von U. Blume-Peytavi, H. Richter, U. Jacobi, N. Otberg und W. Sterry
Aktuelle
Methoden zur Bewertung von Kosmetikaeffekten bei Hautkrankheiten
Klinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie Charité Universitätsmedizin, Berlin
Eine Vielzahl von Hauterkrankungen führt in unterschiedlicher Ausprägung zu Hautveränderungen, welche das ästhetische Aussehen der Patienten beeinflussen. In bestimmten Fällen ist es daher angebracht, diese entstehenden Hautveränderungen durch eine Camouflage kosmetisch zu retuschieren beziehungsweise sie kosmetisch zu optimieren.
Das betrifft Krankheitsbilder wie zum Beispiel Akne, Vitiligo, Melasma, Feuermale, Gefäßveränderungen, Muttermale und die lichtgeschädigte Haut.
Im vorliegenden Beitrag soll am Beispiel von vier Hautparametern gezeigt werden, wie eine standardisierte messtechnische Bewertung der kosmetischen Ergebnisse erfolgen kann. Das betrifft die Beeinflussung von Hautverfärbungen, den Feuchtigkeitsgehalt der Haut, die Oberflächenstruktur und den Blutfluss.
Neben der visuellen qualitativen Bewertung der kosmetischen Effekte ist deren quantitative Analyse durch optische und spektroskopische Methoden wie Laser-Scan-Mikroskopie, optische Tomographie, Laser-Doppler-Spektroskopie und Reflexionsspektroskopie möglich. Jedes dieser Verfahren hat eine unterschiedliche räumliche und Tiefenauflösung und ist daher für die Analyse von unterschiedlichen Zielstrukturen der Haut geeignet. Beispiele für die praktische Anwendung dieser Methoden zur Bewertung von kosmetischen Effekten werden vorgestellt.
| |
Bedeutung von Hautschutzmitteln für die Prophylaxe berufsbedingter Handekzeme
Universitäts-Hautklinik, Universitätsklinikum Jena
Das subtoxisch-kumulative (irritative) Kontaktekzem ist die häufigste Berufskrankheit der Haut. Durch die Summation unterschwellig schädigender Reizeinwirkungen über eine längere Zeit bei gleichzeitiger Vernachlässigung von Schutzmaßnahmen kommt es zu einer dauerhaften Schädigung zunächst der Epidermis und in der Folge des gesamten Hautorgans. Das irritative Kontaktekzem kann Arbeitsunfähigkeit verursachen, zur Unterlassung aller verursachenden Tätigkeiten zwingen und zum Berufswechsel führen. Die Irritation kann aber auch einer sekundären Sensibilisierung Vorschub leisten und damit ein allergisches Kontaktekzem bahnen.
Im Vordergrund der Prävention des irritativen Kontaktekzems steht die Verhinderung oder Minderung der Exposition durch Identifikation und Austausch irritativer Substanzen am Arbeitsplatz, durch Kapselung oder durch organisatorische Maßnahmen. Die persönliche Schutzausrüstung (PSA) in Form von Schutzkleidung und Handschuhen spielt ebenfalls eine große Rolle in der Prävention. An vielen Arbeitsplätzen sind jedoch die beschriebenen Maßnahmen nicht oder nur eingeschränkt durchführbar. Daher kommt insbesondere an diesen Arbeitsplätzen der Anwendung von Hautschutzmitteln eine große Bedeutung in der Prävention des berufsbedingten Ekzems zu.
Der dermatologische Hautschutz beinhaltet präexpositionell anzuwendende Hautschutzpräparate, die milde und schonende Hautreinigung sowie postexpositionelle Hautpflegemittel. Dabei verhindern oder reduzieren Hautschutzsalben die Einwirkung von Irritantien auf die Haut. Mit der Hautreinigung wird eine Dekontamination angestrebt. Die Hautpflege hingegen dient dem reparativen Hautschutz.
Die Wirksamkeit und
Sicherheit von Hautschutz- und Hautpflegepräparaten wurde in der Vergangenheit
durch verschiedene In-vitro- und In-vivo-Modelle belegt. Es fehlt jedoch vielfach
am Nachweis der Wirksamkeit für integrierte Hautschutzkonzepte und für
kombinierte Schadstoffeinwirkungen auf die Haut. Von unserer Arbeitsgruppe wurden
dafür spezifische Methoden entwickelt. Nachdem es sich bei Hautschutzpräparaten
nicht um Kosmetika handelt, deren Einsatz im Belieben des Konsumenten steht, sondern
die gesetzlich reguliert eine Funktion im Rahmen der Prävention und Rehabilitation
von Berufsdermatosen erfüllen, ist von berufsdermatologischer Seite ein möglichst
praxisorientierter Wirksamkeitsnachweis und eine für den Anwender transparente
Dokumentation der Wirksamkeit zu fordern.
|
|
Priv. Doz. Dr. med. Johannes Wohlrab
Therapiebegleitende
Hautpflege bei Acne vulgaris
Universitätsklinik
und Poliklinik für Dermatologie und Venerologie, Martin-Luther-Universität,
Halle/Saale
Die Acne vulgaris ist eine häufige Dermatose, die in unterschiedlichen klinischen Bildern imponieren und verschiedenen Schweregraden auftreten kann. Für die pathogenetischen Abläufe kann eine Trias von Faktoren benannt werden, deren Einzelfaktoren individuell sehr unterschiedlich an der Ausprägung des klinischen Bildes beteiligt sein können. Neben einer Verhornungsstörung am Akroinfundibulum der Follikel kommt es zu einer Vermehrung von Bakterienspezies in den Talgdrüsen sowie zu einer vermehrten Talgproduktion bzw. einer Talgdrüsenhyperplasie. Letztere erlangt durch hormonelle Einflüsse insbesondere während der Pubertät besondere praktische Bedeutung.
Wegen der Häufigkeit der Erkrankung und der kosmetischen bis pathologischen Beeinträchtigung des Aussehens in sozial stark beachteten Regionen (body dysmorphic disorder) kommt der therapiebegleitenden Pflege eine besondere klinische, kosmetische sowie kommerzielle Bedeutung zu.
Die Erfahrung
im Umgang mit Aknepatienten lehrt, dass die Aufklärung der Betroffenen über
allgemeine Verhaltensmaßregeln von großem praktischen Nutzen sein
kann. Das unsachgemäße und zu häufige Ausdrücken von Pusteln
und Komedonen trägt bei den meisten Betroffenen zu einer deutlichen Verschlechterung
des Hautbefundes bei. Deshalb ist eine fachmännische therapiebegleitende
Behandlung durch speziell ausgebildete Kosmetikerinnen sehr wünschenswert.
Wegen der häufig starken Seborrhoe wird empfohlen, den Talgbelag mit alkalifreien
Seifen oder adaptierten, rückfettenden, nichtkomedogenen Waschlotiones zu
entfernen. Desinfizierende Maßnahmen sowie eine Vorbeugung vor Autoinfektion
sollten insbesondere bei stark entzündlichen Formen der Akne zum Einsatz
kommen. Hydrophile, wasserreiche Zubereitungen können z.B. in Form von Feuchtigkeitscremes
durch Kühlung einen antiinflammatorischen Einfluss vermitteln. Darüber
hinaus ist der Zusammensetzung der Lipidkomponente von Pflegeprodukten für
Aknepatienten eine besondere Bedeutung beizumessen. Dies bezieht sich sowohl auf
den Ausschluss einer möglichen komedogenen oder okklusiven Wirkung als auch
auf die antiproliferative beziehungsweise antiinflammatorische Eigenwirkung von
bestimmten Lipiden. Durch die Auswahl geeigneter Inhaltsstoffe für die verwendeten
Pflegepräparate, die Einhaltung allgemeiner Verhaltensregeln und die Berücksichtigung
individueller Krankheitsfaktoren ist eine therapiebegleitende Hautpflege zu einem
essentiellen Bestandteil im therapeutischen Konzept von Aknepatienten geworden.
|
|
