Teil
1: Symposium der GD-Fachgruppe Dermatotherapie: Gesundheitsökonomie
in der Dermatologie
Teil 2: Symposium der GD-Fachgruppe
Magistralrezepturen: Dermatologische Rezepturen in Deutschland, Österreich
und der Schweiz – Gegenwart und Zukunft
Teil
3: Mittagsseminar 1 Herstellung und Qualitätssicherung dermatologischer
Rezepturen
Teil 4: Mittagsseminar 2 Innovationen und Evidenz in der Therapie chronischer Wunden
Teil 5: Symposium Primecrolimus in der Dermatologie
Teil 6: Wissenschaftliches Hauptprogramm (Teil 1)
Teil 7: Mittagsseminar 3 Neue interdisziplinäre Ansätze zum Therapiemanagement und zur Prävention der Windeldermatitis
Teil 8: Mittagsseminar 4 Efalizumab – Neue Therapieoption bei mittelschwerer und schwerer Psoriasis
Teil 9: Wissenschaftliches Hauptprogramm (Teil 2)
Dr. med. Ralf Cummerow
Effektivität und Wirtschaftlichkeit von Tacalcitol
bei Psoriasis — Metaanalyse und ökonomische Modellierung
Klinik
für Dermatologie und Venerologie,Universitäts-Klinik Hamburg-Eppendorf
Einleitung: Die Psoriasis ist aus sozioökonomischer Sicht von besonderer Bedeutung. Aufgrund ihres meist chronischen oder chronisch rezidivierenden Verlaufes, der kör-perlichen Beschwerden, des oftmals als stigmatisierend erlebten äußerlichen Erscheinungsbildes und der für viele Patienten beschwerlichen Therapie ist sie insgesamt mit einem hohen Leidensdruck und ausgeprägten Einschränkungen der Lebensqualität verbunden. Auch ihre ökonomische Relevanz ist beträchtlich, dies sowohl aus der Sicht der Kostenerstatter wie auch der Volkswirtschaft und der Patienten selbst. In der Therapie der Psoriasis vulgaris haben sich die Vitamin-D-Analoga sowohl als Monotherapeutika wie auch in der Kombinationsbehandlung einen festen Platz erworben. Nur wenige Studien liegen jedoch bislang zur Frage der differentiellen Wirtschaftlichkeit der Antipsoriatika, insbesondere der Vitamin-D-Analoga unter verschiedenen Anwendungsmodalitäten vor.
Ziel:
Ermittlung der Wirtschaftlichkeit von Tacalcitol bei chronischer Plaque-Psoriasis
leichter Schweregrade im Vergleich zu anderen Vitamin-D-Analoga.
Methodik:
Als klinisches Szenarium wurde die dreimonatige Behandlung einer chronischen Plaque-Psoriasis
an den typischen Prädilektionsstellen mit einem Befall der Körperoberfläche
(BSA) von 5 % und einem Schweregrad von PASI 5 zugrunde gelegt. Zielkriterien
waren in klinischer Sicht der Anteil an Patienten mit Reduktion des PASI um 50
% und 75 % (Responder), in ökonomischer Sicht die direkten Behandlungskosten,
hinsichtlich Wirtschaftlichkeit die Kosten pro Response. Die Kosten-Effektivitäts-Analyse
wurde aus der Sicht der Kostenträger sowie der Gesellschaftsperspektive auf
dem Boden der publizierten Daten zur Wirksamkeit, zum Nebenwirkungsaufkommen,
zu Anwendungsweise und Ressourcenverbrauch sowie den Arzneimittelkosten in Deutschland
durchgeführt. Die Informationen wurden durch eine systematische Literatursuche
nach den Kriterien der Cochrane Collaboration gewonnen. Zur Wirksamkeit wurde
eine Metaanalyse gerechnet. Als Vergleichsbehandlung zur Therapie mit der einmal
täglichen Applikation von Tacalcitol wurde zulasssungsgemäß die
zweimal tägliche Behandlung mit Calcipotriol untersucht. Die Analyse der
klinischen und ökonomischen Daten wurde als Entscheidungsbaum-Modell (Decision-analytic
model) durchgeführt, gefolgt von einer Sensitivitätsanalyse.
Ergebnisse: Die Therapie der leichten bis mittelschweren Psoriasis
vulgaris erwies sich nach allen publizierten Studiendaten sowohl für Tacalcitol
wie auch für Calcipotriol im Vergleich zur Vehikel-Behandung als signifikant
wirksam. Aus pharmakoökonomischer Sicht war die Monotherapie mit Tacalcitol-Salbe
der Monotherapie mit Calcipotriol-Salbe hinsichtlich Kosteneffektivität überlegen,
was durch die Sensitivitätsanalysen bestätigt wurde.
Schlussfolgerungen:
In der topischen Behandlung der chronischen Plaque-Psoriasis können sich
zwischen verschiedenen Therapieansätzen unterschiedliche Kosten-Effektivitäts-Relationen
ergeben. Zukünftig bedarf es einer weiteren Aufarbeitung der differentiellen
Unterschiede sowohl zwischen verschiedenen Wirkstoffen wie auch un-terschiedlichen
Anwendungsformen.
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Prof. Dr.
med. Matthias Augustin
Kosteneffekte des Gesetzes zur Modernisierung
der Gesetzlichen Krankenversicherung (GMG) in der Dermatotherapie — eine
Langzeitanalyse
Klinik
für Dermatologie und Venerologie,Universitäts-Klinik Hamburg-Eppendorf
Hintergrund: Die Einführung des Gesetzes zur Modernisierung der Gesetzlichen Krankenversicherung (GMG) zum 01.01.2004 in Deutschland hat auch für die Dermatologie einschneidende Veränderungen erbracht. Hierzu zählt insbesondere der zum 01.04.2004 in Kraft getretene Ausschluss rezeptfreier Arzneimittel (AM) aus der Leistungspflicht der gesetzlichen Kassen. Schon im Jahr 2004 zeichnete sich ab, dass dieser Ausschluss mit markanten Veränderungen des Verordnungs- und Therapieverhaltens einhergeht.
Zielsetzung:
In einer Langzeituntersuchung sollten die Auswirkungen des GMG auf die dermatologische
Versorgung erhoben und insbesondere die pharmakoökonomischen Effekte des
Ausschlusses der OTC-Dermatika abgeschätzt werden.
Methoden:
1) Daten zum Verordnungsverhalten der Dermatologen und zu etwaigen Substitutionseffekten
werden über das IMS erhoben. 2) Die sozioökonomischen Aus-wirkungen
des GMG auf die Patienten werden in mehreren Untersuchungen in Selbsthilfegruppen
mittels standardisierter Fragebögen evaluiert. 3) Für die Gesamtbilanz
des Ausschlusses der OTC-Dermatika wird eine ökonomische Modellierung durchgeführt.
4) Weitere Auswirkungen des GMG auf die dermatologische Versorgung werden deskriptiv
aufgearbeitet.
Ergebnisse: Die aktuellen
1-Jahres-Daten liegen zum 28.02.05 vor und werden im Vortrag erstmals vorgestellt.
Aus Hochrechnungen lassen sich bereits jetzt folgende Eckdaten ermitteln: Der
gesamte AM-Umsatz betrug 2004 in Deutschland € 20,2 Mrd. (Zuwachs gegenüber
2003: +0,6 %). Der Umsatz für Dermatika im engsten Sinne (ATC-Gruppe Deutschland)
belief sich auf ca. € 558,1 Mio. (-8,6 %), davon € 263,0 Mio. (-24,3
%) zu Lasten der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV). Letztere unterteilen
sich in € 195,2 Mio. (-4,6 %) für rezeptpflichtige (RP) und € 67,8
Mio. (-52,5 %) für apothekenpflichtige (AP) Arzneimittel. Der mittlere Umsatzrückgang
für Dermatika betrug bei den Dermatologen 21,2 %, bei den Hausärzten
30,1 %. Die Verordnungszahlen (Einheiten) zeigen noch deutlichere Rückgänge,
was auf eine Verschiebung Richtung hochpreisiger AM beziehungsweise auf Verordnung
größerer Einheiten schließen lässt. Erste Analysen lassen
in einzelnen Bereichen ein Substitutionsverhalten von AP- auf RP-Arzneimittel
vermuten. Die patientenseitigen Ausgaben für AP-Arzneimittel sind in 2004
deutlich gestiegen. Für die chronischen Hautkrankheiten wie atopisches Ekzem,
Psoriasis und Ichthyosen lagen die mittleren Anstiege der Selbstzahlungen je nach
Indikation und Schweregrad zwischen € 150 und € 2500 jährlich.
Fazit: Wenngleich detaillierte Verordnungszahlen für
2004 noch nicht vorliegen, kann für den Bereich der Dermatika ein Rückgang
der Verordnungszahlen zu Lasten der GKV konstatiert werden, der für RP-Arzneimittel
deutlich, für AP-Arzneimittel drastisch ausfällt. Es ist zu klären,
ob sich hieraus unter Berücksichtigung aller Kostenfaktoren tatsächlich
Einsparungen für die GKV ergeben.
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Kostenregulation
von Arzneimitteln in Europa
Bundesverband
der Pharmazeutischen Industrie (BPI), Berlin
Most Member
States have implemented post-authorisation procedures which aim at evaluating
the relative therapeutic value and cost-effectiveness of authorised medicines.
These procedures may be used as an element for
Relative therapeutic value
is used as one integrated element of the pricing and reimbursement process of
medicines – very often in the form of a pharmaco-economic evaluation – in 21 Member
States (plus Norway & Switzerland) whilst it is carried out in general health
technology assessment (HTA) processes in the U.K. and just in the beginning in
Germany with the Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
– IQWiG.
Mandatory requirements: According to a
questionnaire done by EFPIA 17 EU-Member States (plus Norway and Switzerland)
have introduced mandatory requirements for clinical and cost-effectiveness assessments
as an element for:
In these countries guidelines
have been adopted for submission of ‘pharmaco-economic’ evaluations
by companies, providing a format – in terms of data organisation and dossier.
In some cases the guidelines help to clarify the assessment process itself. The
data content varies between the countries, i. e. marketing authorisation dossier,
additional information originating from various sources such as published literature,
post-authorisation studies, meta-analysis, models integrating adaptation to local
conditions (economic, public health, medical structures).
Not
mandatory requirements: Clinical and cost-effectiveness assessments are
being used – but are not mandatory requirements – for pricing and
reimbursement decisions in other Member States such as Cyprus, Denmark, Malta,
Slovakia and Spain. Health technology assessments are also carried out in Germany
and Ireland but are not a direct part in the pricing and reimbursement process
of medicines.
Transferability: Countries do not
rely on assessments made by other countries. If countries generally accept the
evaluation they do not accept the transfer of ‘effectiveness’ data
per se, but require the data to be adapted to the concerned country conditions.
Transparency: Assessments of relative therapeutic value and cost-effectiveness carried out by EU Member States often do not comply with the basic requirements of the Transparency Directive (Directive 89/105/EC) with respect to deadlines, criteria and existence of appeal mechanisms.
Efficacy versus Effectiveness: Marketing authorisation is granted when the efficacy (as well as the quality and safety) of the product is proven. Efficacy is referred to in absolute terms although where appropriate comparisons with other therapies are available. Efficacy is not effectiveness and applies to the area of clinical trial assessment. Therefore provisions of health outcomes research have to be separate from the marketing approval process. Health outcomes research results cannot be available at the same time – and in the same depth – as the clinical and other data supporting an application for marketing authorisation.
Activities of the European Commission: G10 recomments in the Report of the “High Level Group on innovation and provision of medicines” (May 2002, recommendation 7)
The Transparency Committee approved on 9 February 2004 a questionnaire (Relative Therapeutic Value and Directive 89/105) – elaborated by DG ‘Enterprise’ (Unit F/2) – to assemble from Member States information on the assessment procedures of relative therapeutic value (of medicines) previous to marketing as well as in effective use after marketing. Member States were asked to return the questionnaire to the Commission by 30 April 2004. Results are not yet available, but it is important to monitor the developments on the European level closely.
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Dr. Ina Zschocke
Krankheitskosten bei ausgewählten Hauterkrankungen
– Übersicht und aktuelle Studiendaten
ICAM
med GmbH, Hamburg
Die wirtschaftliche Situation in Deutschland und die neuen gesundheitspolitischen Rahmenbedingungen bei der Erstattung von Arzneimitteln sowie deren Bewertung durch das neu gegründete Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit (IQWiG) erfordern stärker als bisher die Berücksichtigung ökonomischer Aspekte. Die Gesundheitsökonomie definiert Kosten im volkswirtschaftlichen Sinne als bewerteten Verbrauch von Ressourcen. Folgende Kostenfaktoren werden unterschieden: medizinische und pflegerische Leistungen sowie Arzneimittel (direkte Kosten), volkswirtschaftliche Kosten wie zum Beispiel Produktivitätsverluste am Arbeitsplatz, Verdienstausfall (indirekte Kosten) und monetär nicht direkt messbare Kosten, insbesondere die Lebensqualität (intangible Kosten).
Die hohe Prävalenz infektiöser Dermatosen macht eine genauere Betrachtung der pharmakoökonomischen Kosten nötig. Das Ziel dieser Studie ist die Erhebung der krankheitsbezogenen Kosten bei 1) Akne vulgaris, 2) Tinea pedis und Onychomykosen, 3) Verrucae vulgaris sowie 4) Herpes labialis unter Berücksichtigung der Lebensqualität. Daten von jeweils 50 Patienten der vier Diagnosegruppen wurden in einer retrospektiven, konsekutiven ökonomischen Fragebogenstudie (Fragebogen zur Erhebung von Krankheitskosten, EKK sowie SF-12) erhoben.
Die Ergebnisse der Studie zeigen
die Struktur der entstandenen Kosten bei den untersuchten infektiösen Dermatosen
auf. Die intangiblen Kosten unterscheiden sich zwischen den Diagnosegruppen. Darüber
hinaus lassen sich Zusammenhänge zwischen Lebensqualitätseinschränkungen
und direkten sowie indirekten Kosten bei Herpes labialis, nicht aber bei den anderen
Diagnosen ermitteln. Die direkten Kosten der Verrucae vulgaris stehen im Zusammenhang
mit psychischer Belastung, nicht mit körperlichen Einschränkungen.
Hintergrund: Mit Repithel® wurde ein Wundtherapeutikum eingeführt, das die wundheilungsfördernden Eigenschaften eines Hydrogels mit den antiseptischen Eigenschaften von liposomalem Jod kombiniert.
Zielsetzung: a) Ermittelung
der Datenlage zur Wirksamkeit aus klinischen Studien und b) Prüfung der Kosteneffektivität
der Behandlung mit Repithel® und üblicher Wundbe-handlung bei Spalthauttransplantierten
Wunden im Vergleich zur üblichen Wundbehandlung allein.
Methoden: a) Literaturanalyse, b) Entscheidungsbaummodell (decision
analytic model) auf der Basis einer monozentrischen randomisierten kontrollierten
Studie mit Kostenperspektive der Leistungserstatter. Untersucht wurde die Standardbehandlung
transplantierter Wunden mit Fettgaze (Jelonet) versus der Standardbehandlung +
Repithel®. Eingeschlossen wurden n=167 Patienten, bei denen zur Deckung von
Hautdefekten eine Meshgraft-Transplantation vorgenommen wurde. Ursachen der Hautdefekte
waren Wunden, Lappenentnahmen für plastische Rekonstruktion, chronische Defekte
nach Wunddebridements sowie nach schweren Weichteilinfektionen. Zielkriterium
waren primär die Kosten pro Abheilung. Zur Prüfung der Robustheit wur-den
Sensitivitätsanalysen durchgeführt.
Ergebnisse:
A) Mehrere kontrollierte Studien an akuten und chronischen Wunden weisen auf die
Effektivität („efficacy“) der Repithel-Therapie hin. B) Die Behandlungskosten
für Repithel® plus Jelonet waren im ökonomischen Modell mit durchschnittlich
€ 180 pro Behandlungsfall im Vergleich zu € 18 für Jelonet allein
bedeutend höher. Bezogen auf die Rate von Transplantatverlusten war die Behandlung
mit Repithel® jedoch mit € 38 versus € 94 günstiger, ebenso
hinsichtlich der Kosten pro Transplantatverlust mit € 2.524 versus €
3.090. Die Gesamtkosten pro Fall waren mit € 2742 versus € 3202 bei
Verwendung von Repithel® um € 460 günstiger.
Fazit:
Repithel® stellt für die Wundbehandlung eine interessante Therapieoption
dar. In der akuten Behandlungssituation verursacht die Therapie transplantierter
Wunden mit Repithel® bei alleiniger Berücksichtigung der Transplantatverluste
geringfügige Zusatzkosten. Unter Berücksichtigung der Krankenhauskosten
erweist sich die Anwendung von Repithel® in Ergänzung zur üblichen
Wundbehandlung als kostenersparend und wirtschaftlich.
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Prof. Dr. med. Thomas
L. Diepgen
Ökonomische Evaluation von Präventionsmaßnahmen
am Beispiel berufsbedingter Hauterkrankungen
Universitätsklinikum
Heidelberg,Klinische Sozial, Berufs- und Umweltdermatologie,Heidelberg
Präventionsmaßnahmen haben nicht nur sozialmedizinisch und gesellschaftlich einen hohen Stellenwert, sondern auch politisch werden sie aufgrund stetig steigender Kosten im Gesundheitswesen verstärkt gefordert. Die Effektivität vieler Präventionsmaßnahmen wird jedoch kontrovers diskutiert, und eine medizinische und ökonomische Evaluation fehlt meistens. Bei Hauterkrankungen kommt hinzu, dass diese wegen ihrer geringen Mortalität in der Öffentlichkeit häufig als weniger bedeutsam dargestellt werden. Hauterkrankungen sind jedoch sehr häufig und können ein weites Spektrum von leichten bis lebensbedrohlichen Krankheitsbildern darstellen. Sie sind von hoher gesundheitsmedizinischer und sozialmedizinischer Bedeutung und häufig mit einem hohen Verlust an Lebensqualität verbunden. Chronische Hauterkrankungen haben eine schlechte Prognose, daher ist nicht nur die Primär-, sondern auch die Sekundärprävention besonders wichtig.
Am Beispiel
berufsbedingter Hauterkrankungen soll zunächst dargestellt werden, welche
medizinökonomische, sozialmedizinische und volkswirtschaftliche Bedeutung
diese Erkrankungen haben. Gerade Erkrankungen mit einer hohen Prävalenz und
Chronizität bei relativ geringer Mortalität haben medizinökonomisch
eine besonders hohe Bedeutung. Viele Hauterkrankungen können hier beispielhaft
genannt werden. Im nächsten Schritt werden dann notwendige Voraussetzungen
diskutiert, die für den medizinischen und ökonomischen Erfolg von Präventionsmaßnahmen
bedeutsam sind. Im Gegensatz zu den gesetzlichen Krankenkassen sind die Träger
der gesetzlichen Unfallversicherung finanziell viel stärker in die gesamte
Bandbreite medizinischer Versorgung von der Prävention bis zur medizinischen
und beruflichen Rehabilitation involviert. Daher kann hier auch eher eine gesundheitsökonomische
Evaluation von Präventionsmaßnahmen dargestellt werden. Mit Hilfe epidemiologischer
Zahlen und den verstärkten Bemühungen der letzten Jahre, Präventionsmaßnahmen
im Bereich der primären, sekundären und tertiären Prävention
bei berufsbedingten Hauterkrankungen umzusetzen, soll eine kritische Analyse von
Präventionsmaßnahmen auch unter ökonomischen Gesichtspunkten dargestellt
werden.
Literatur:
Bock M, Schmidt A,
Bruckner T, Diepgen TL: Entwicklung der Chromatallergie in der deutschen Bauwirtschaft.
Der Hautarzt 55, 460-464, 2004
Dickel H, Kuss O, Schmidt A, Diepgen TL: Impact
of preventive strategies on trend of occupational skin disease in hairdressers:
population-based register study. Br Med J 324, 1422-3, 2002
Dickel H, Bruckner
TM, Schmidt A, Diepgen TL: Impact of atopic skin diathesis on oc-cupational skin
disease incidence in a working population. J Invest Dermatol 121, 37-40, 2003
Diepgen TL, Schmidt A: TRSGen mit dermatologischer Relevanz. Arbeitsmed. Sozial-med.
Umweltmed. 38, 393-396, 2003
Diepgen TL, Schmidt A, Kresken J: Prävention
berufsbedingter Handekzeme durch Hautschutzmaßnahmen – Ergebnisse
einer betrieblichen Interventionsstudie. Arbeits-med. Sozialmed. Umweltmed. 39,
307-314, 2004
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Prof. Dr. med. Roland
Niedner
Bedeutung von Mitteln der magistralen Rezeptur aus der
Sicht eines verordnenden Dermatologen
Klinik für
Dermatologie, Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam
Die Mehrzahl aller Dermatologen verordnet
nach wie vor magistrale Rezepturen, weil Fertigarzneimittel nicht immer nur von
Vorteil sind. Steht zum Beispiel für eine bestimmte Dermatose keine geeignete
Grundlage in einem Fertigpräparat zur Verfügung oder besteht eine Unverträglichkeit,
bleibt dem Therapeuten nichts anderes übrig, als eine individuelle oder besser
noch eine standardisierte Rezeptur (zum Beispiel NRF) auszuwählen.
Es gibt noch weitere Gründe, sich für magistrale Rezepturen zu entschließen,
weil zum Beispiel keine geeignete Konzentration des Wirkstoffes im Fertigpräparat
vorhanden oder gar kein Präparat mit dem gewünschten Wirkstoff auf dem
Markt ist oder auch nicht die richtige Packungsgröße vorliegt. Auch
kann die Anwendung außerhalb der Zulassung (Off Label Use) oder im Rahmen
eines individuellen Heilversuchs (Compassionate Use) ein Ausweichen vom Fertigpräparat
zur Rezeptur notwendig machen. Obwohl zahlreiche industriell hergestellte Externa
preiswert sind, kann in Einzelfällen ein nicht unerheblicher Preisvorteil
darin liegen, magistral zu rezeptieren.
Magistrale Rezepturen sind immer
dann problematisch, wenn sie individuell und nicht standardisiert angefertigt
werden. Hier kommt es besonders zu Irrtümern bei der Konzentration des Wirkstoffs,
oder es werden nicht kompatible Hilfsstoffe kombiniert oder problematische Wirk-/Hilfsstoffe
ausgewählt.
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Dermatologische
Rezeptur in der Schweiz
Institut für Spitalpharmazie,
Dermatologische Universitätsklinik, Universitätsspital Basel
Die Magistralrezeptur spielt eine
wichtige Rolle in der patientenindividualisierten Pharmakotherapie. Das erste
nationale Heilmittelgesetz der Schweiz (seit 1.1.2002), veränderte Schwerpunkte
in der Aus- und Weiterbildung von Pharmazeuten (und Ärzten) wie „Pharmaceutical
Care“ oder „Klinische Pharmazie“ sowie ökonomische Gründe
haben die Rahmenbedingungen für den Bestand und die Weiterentwicklung der
Magistralrezeptur markant verschlechtert.
Viele Offizinapotheker sind
heute mit der (dermatologischen) Magistralrezeptur „überfordert“
– sei es, dass sie keine entsprechende Lagerhaltung von Wirk- und Hilfsstoffen
haben, oder dass sie nicht mehr über die notwendigen Einrichtungen verfügen.
Hinzu kommen die gestiegenen Anforderungen der GMP-Richtlinien für kleine
Mengen (für die Schweiz spezifische, behördlich bindende Richtlinie),
die für Offizinapotheken eine schwer zu überwindende Hürde darstellen.
Magistralrezepturen sind selbst bei einer regelmäßigen Fertigung nicht
mehr kostendeckend herzustellen, und nicht wenige Offizinapotheker haben deshalb
ihre Magistralrezepturtätigkeit stark reduziert oder gar eingestellt.
Dermatologen, Offizinapotheker und kleinere Spitäler versuchen ihren
Bedarf an Magistralrezepturen in spezialisierten Firmen oder größeren
Spitalapotheken zu decken. Auch dieser Weg weist behördliche Hindernisse
auf, die den Fortbestand der Magistralrezeptur beeinträchtigen.
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Dr. Gerd Wolf
Dermatologische Rezeptur in Deutschland
Robert-Koch-Apotheke,
Grafschaft-Ringen
Die Anfertigung von Individual- beziehungsweise
Magistralrezepturen in Offizin- oder Krankenhausapotheken gehört zum Berufsbild
des Apothekers beziehungsweise der Apothekerin und der pharmazeutisch-technischen
Assistentin (PTA). Wenn auch diese Tätigkeit vom Umsatz her im Durchschnitt
nicht mehr als 1,5 % ausmacht, besitzt die Rezeptur von der Anzahl her laut Untersuchungen
verschiedener Apothekerkammern in der Bundesrepublik Deutschland nach wie vor
große Bedeutung.
Dabei wird auch zunehmend der Blick auf die Konzeptions-
und Herstellungsqualität gelenkt. Vom Autor erhobene Statistiken belegen,
dass Inkompatibilitäten und Instabilitäten am häufigsten in Verordnungen
von externen Rezepturen von Dermatologen oder anderen Ärzten vorkommen. Ursachen
und Herkunft derartiger Fehler werden diskutiert. Mögliche Maßnahmen
zur Verbesserung der Konzeptions- und Herstellungsqualität von dermatologischen
Rezepturen innerhalb und außerhalb der GD werden aufgezeigt.
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Mag.pharm. Dr. Wolfgang
Jasek
Dermatologische
Rezeptur in Österreich
Österreichische
Apothekerkammer, Wien
In der Praxis nehmen die individuellen magistralen Zubereitungen
in Österreich einen hohen Stellenwert ein. Wertmäßig gesehen machen
diese Zubereitungen in der Apotheke einen Anteil von etwa 2,5 % aus. Eine Aufteilung
nach Arzneiformen innerhalb der magistralen Zubereitungen zeigt, dass die topischen
Arzneimittel (Salben, Cremes) wertmäßig mit rund 62 % den größten
Anteil haben, gefolgt von den flüssigen Arzneimitteln mit rund 30 %. In der
Gruppe der Verordner stehen die Dermatologen (45 %) an der Spitze, gefolgt von
den Kinderärzten (35 %) und den Augenärzten (14 %).
Die rechtlichen
Rahmenbedingungen für magistrale Zubereitungen finden sich im Arzneimittelgesetz
und der Apothekenbetriebsordnung. Insbesondere wird auch die neue Apothekenbetriebsordnung
wesentliche Bestimmungen zu einer qualitätsgesicherten Herstellung von Arzneimitteln
in Apotheken enthalten. Zubereitungen sind grundsätzlich im Laboratorium
oder in einem eigenen Rezepturraum herzustellen. Anforderungen an die Herstellung,
Hinweise, wie mit unklaren Verschreibungen oder bedenklichen Rezepturen zu verfahren
ist, sind in der Apothekenbetriebsordnung ebenso enthalten wie die exakte Anführung
jener Kennzeichnungselemente, die auf dem Abgabebehältnis vorhanden sein
müssen.
Bei der Erstellung von Rezepturvorschlägen kommt der
Pharmaindustrie und den Herstellern von Rezepturgrundlagen besondere Bedeutung
zu. Zahlreiche Rezepturen werden auch zunächst in gemeinsamer Zusammenarbeit
mit der Hochschule entwickelt und gelangen dann über die Facharztordinationen
zur Anfertigung in die Apotheke. Traditionelle Zubereitungen finden sich auch
im Österreichischen Arzneibuch und in diversen Rezepturformelsammlungen.
Das Vorhaben, eine österreichische Rezepturdatenbank zu erstellen, um einen
Überblick über die tatsächlich in Gebrauch befindlichen Rezepturen
zu bekommen, befindet sich derzeit noch in der Planungsphase.
Im Januar
2005 haben sich im österreichischen Sozialversicherungssystem zukunftsweisende
Änderungen ergeben. Das bisherige Heilmittelverzeichnis wurde durch den Erstattungskodex
ersetzt und damit das „Ampelsystem“, also Grün vor Gelb vor Rot,
eingeführt. Im Bereich der Refundierung von magistralen Verschreibungen durch
die Sozialversicherungsträger haben sich keine Änderungen ergeben. Stoffe
für magistrale Zubereitungen gelten als Teil des „Grünen Bereiches“.
Jene Stoffe, die nur mit vorheriger chef- und kontrollärztlicher Bewilligung
für Rechnung der Sozialversicherungsträger abgegeben werden dürfen,
werden im „Gelben Bereich“ angeführt. Auch die Regelung über
frei verschreibbare Höchstmengen (zum Beispiel Salben 100 Gramm beziehungsweise
bis 500 Gramm mit IND-Vermerk) wurde unverändert beibehalten.
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Dr. Hans-Ulrich
Plener
Bildanalyse – Qualitätssicherung für
dermatologische Rezepturen
Rathaus-Apotheke, Tuttlingen
unter Mitarbeit
von Andreas Hünerbein, Ingrid Kolling und Steffen Höfler
Die Herstellung dermatologischer Rezepturen ist in der Apothekenpraxis
ein wichtiges Tätigkeitsfeld. Sie ist für die individuelle und unverzügliche
Arzneimitteltherapie der Patienten unersetzbar. Um optimale und wirtschaftlich
vertretbare Therapieerfolge zu erreichen, sollten nach therapeutischem und pharmazeutischem
Wissensstand optimierte Produkte eingesetzt werden und ihre Qualität gesichert
sein.
Die pharmazeutische Qualität ist für Apotheken in Leitlinien definiert, die Produktqualität wird im Allgemeinen durch standardisierte Herstellungsverfahren sichergestellt. Die Maßnahmen einer internen Qualitätskontrolle sind heute überwiegend visuelle Prüfverfahren auf Beschaffenheit und Stabilität des Endproduktes. Für dermatologische Rezepturen mit dispergierten Stoffen sind vor allem die Partikelgröße und die Partikelverteilung qualitätsbestimmend. Derartige Prüfverfahren sind bisher zeitaufwändig und noch unzureichend standardisiert.
Wir haben daher zur Qualitätssicherung dermatologischer Rezepturen die digitale Bildanalyse lichtmikroskopischer Aufnahmen gewählt, um die Prüfmuster zu dokumentieren und anschließend rechnergestützt zu analysieren. Erste Versuche zeigen, dass diese Prüfmethode bei der Kontrolle der Ausgangsstoffe, im Rahmen der In-ProzessKontrolle, der Kontrolle des Endproduktes und letztlich zur Beurteilung der auf der Haut applizierten Arzneiform eingesetzt werden kann.
Die Ergebnisse der Partikelanalyse von Kortikosteroiden, Metronidazol und anderen praxisrelevanten Ausgangsstoffen zeigen, dass das entwickelte Prüfverfahren zur Qualitätskontrolle geeignet ist. An Beispielen der Prüfvorschriften für Stoffe und Produkte wird deutlich, dass sich die digitale Bildanalyse lichtmikroskopischer Aufnahmen in der Apothekenpraxis ohne hohen Zeitaufwand durchführen lässt und sich somit als Standardverfahren anbietet.
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Dipl. Biol. Friederike
Schüller
Hygieneaspekte bei der Rezepturherstellung in der Apotheke
Caesar & Loretz GmbH, Werk Bonn
Der Gesetzgeber setzt für alle Arzneimittel eine einwandfreie mikrobiologische Qualität fest, um eine Infektionsgefahr während der Anwendung auszuschließen und die Haltbarkeit während des gesamten Anwendungszeitraums zu gewährleisten. Diese Qualitätsanforderung gilt ebenfalls für die nicht sterilen Rezepturzubereitungen in der Apotheke, auch wenn hier die technische und personelle Ausstattung nicht mit der industriellen Produktion von Fertigarzneimitteln verglichen werden kann. Um die mikrobiologische Qualität einer in der Apotheke hergestellten Individualrezeptur über den angegebenen Haltbarkeitszeitraum zu garantieren, muss ein ausreichender Hygienestandard gewährleistet sein.
Vor diesem Hintergrund fanden in den Jahren 1999 (1) und 2001 (2) Untersuchungen statt, bei denen in verschiedenen Apotheken eine “nicht konservierte, wasserhaltige Salbengrundlage“ hergestellt und anschließend auf ihren mikrobiologischen Status hin untersucht wurde. Nach der Herstellung wurde in der Apotheke ein Hygiene-Monitoring der Umgebung (Herstellungsbereich) und des Personals durchgeführt.
Diese Untersuchungen machen deutlich, dass die Voraussetzung für eine ordnungsgemäße Herstellung in der Apotheke die Einhaltung von grundlegenden Hygienemaßnahmen in der Rezeptur ist. Wertet man die Ergebnisse im Rahmen einer Risikoanalyse aus, so liegt der größte Handlungsbedarf bei der Personalhygiene und dem Umgang mit dem Einsatzstoff – Aqua purificata –, welche als Kontaminationsquellen identifiziert werden konnten.
Auch im Hinblick auf die Entwicklung von Qualitätsmanagementsystemen im Apothekenbereich ist die schriftliche Festlegung, die Durchführung und die Dokumentation und Überwachung von Hygienemaßnahmen, welche die Umgebungs-, die Personal- und die Rohstoffhygiene umfassen, zwingende Voraussetzung (3).
(1) Schüller, F.,
Hygiene in der Rezeptur, Dtsch. Apoth. Ztg. 139, 826-828, 1999
(2) Eifler-Bollen,
R., Schüller, F., Krötsch, U., Möller, H., Qualitätssicherung
in der Rezeptur, Pharm. Ztg. 146, 1138-1143, 2001
(3) GD-Hygienerichtlinie
für die Herstellung von nicht sterilen pharmazeutischen Zubereitungen in
der Apotheke, rev. Fassung vom 25.11.2002
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Dr. Andreas Kiefer
Qualitätsmanagement-Systeme in deutschen Apotheken
– eine Verbesserung der Qualität der Rezeptur-Arzneimittel?
Sophien-Apotheke, Koblenz
Qualitätsmanagementsysteme (QMS) bestimmen seit etwa zwei Jahrzehnten die Ar-beitsabläufe in vielen Branchen. Solche Betriebsführungssysteme werden zunehmend auch in medizinischen oder pharmazeutischen Bereichen, so auch in Apotheken oder Arztpraxen, eingeführt.
Dabei ist im Bereich der Apotheken durch eine konsequente Umsetzung der Inhalte der Leitlinien des Berufsstandes und der Fachgesellschaften ein hoher Qualitätsstan-dard der Rezeptur-Arzneimittel gewährleistbar. Typische Schnittstellenprobleme treten zwischen verordnender Arztpraxis und ausführender Apotheke, innerhalb der Apotheke und dem Patienten gegenüber auf.
Dies kann stellvertretend an drei Einzelfallbeispielen aus der Praxis gezeigt und eine Lösung im Rahmen des QMS vorgeschlagen werden. Darüber hinaus wird diskutiert, inwieweit es möglich ist, mit Hilfe bestimmter Kennzahlen die zweifellos vorhandene Qualitätsverbesserung in deutschen Apotheken zu quantifizieren.
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Dr. Holger Reimann
Spezifische Anforderungen an Bestandteile für
dermatologische Rezepturen
Pharmazeutisches Laboratorium des Neuen Rezeptur-Formulariums,
Eschborn
Der Rezeptur-Ausgangsstoff ist die Nahtstelle der Qualitätssicherungssysteme
von Grundstofflieferant und Apothekenbetrieb. Nach Präzisierung rechtlicher
Bestimmungen und der Etablierung von Qualitätsmanagement in Apotheken treten
hier kaum noch grundsätzliche Probleme auf, allenfalls eine strukturelle
Gefährdung der raschen Belieferung durch Rationalisierung und Minimierung
der Vorräte in Apotheke und Pharmagroßhandel.
Aus der Praxis ergibt sich aber häufig die Notwendigkeit, über formale und grundlegende Forderungen hinaus spezifische Eigenschaften zu fordern, die in den üblichen Arzneibuchmonographien nicht erfasst werden. Dies können ein besonderer Hygienestatus, die chemische Reinheit, eine physikalische Besonderheit oder eine galenische Eigenschaft sein, die durch Prüfnormen nur kompliziert zu beschreiben wären, sich aber oft durch Verwendung des Produktes eines bestimmten Herstellers oder eines Markenartikels reproduzierbar realisieren lassen.
Auch neue Arzneistoffe oder Hilfsstoffe in dermatologischen Verschreibungen
werden bei der Umsetzung manchmal zur pharmazeutischen Herausforderung. Zudem
kommen Hersteller dem Wunsch der Apotheken nach Rezepturbestandteilen, deren Eigenschaften
zur Verbesserung der Arbeitssicherheit sowie zur Arbeits- und Zeitersparnis im
Rezepturbetrieb beitragen, zunehmend entgegen, zum Beispiel durch spezielle Abpackungen
und vor allem durch Halbfertigprodukte im Sinne von dermatologischen Grundlagen
oder Arzneistoff- oder Konservierungsmittel-Konzentraten.
Aus dieser
im Prinzip sinnvollen Entwicklung erwachsen jedoch auch berechtigte Forderungen
hinsichtlich dokumentierfähiger Belege für die Sonderqualität solcher
Ausgangsstoffe, ihrer Eignung und Stabilität sowie hinsichtlich mehr Transparenz
bei Zusammensetzung und sinnvollem Gebrauch. Der mit der Erfüllung dieser
Forderungen verbundene Aufwand begründet ein interessantes Spannungsfeld
zwischen verschreibenden Hautärzten, Ausgangsstoff-Lieferanten und Apotheken.
Im Interesse der dermatologischen Rezeptur sind hier letztlich gemeinsame Problemlösungen
gefragt.
| Grundforderungen | spezifische Forderungen an Rezepturbestandteile |
| • rasch erhältlich • geeignete Mengen • Qualitätssicherung mittels valider Prüfzertifikate | •
chemische Reinheit (Schleimhautanwendung) • definierte Teilchengröße (Mikronisierung) • Transparenz bei Rezepturkonzentraten, Grundlagen, Stammzubereitungen • Verpackung (Standgefäß, Sicherheit) • Hygienestatus (Sterilität, besser als AB) • Stabilität spezifischer Merkmale • Transparenz bei Markengrundlagen • Forderungen an „Hausnormen“ • seriöser Umgang mit „High-tech“-Galenik |
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Prof. Dr. med. Matthias
Augustin
Aktuelle pharmakoökonomische Aspekte zur Therapie
des Ulcus cruris – ein Überblick
Klinik für Dermatologie
und Venerologie, Universitäts-Klinik Hamburg-Eppendorf
Hintergrund: Das Ulcus cruris ist eine häufige und sozioökonomisch bedeutende Erkrankung. Durch den chronischen Verlauf und das komplexe Krankheitsbild kann die Wahl der geeigneten Therapie erheblichen Einfluss auf die Therapiekosten sowie den Therapieerfolg als Nutzengröße haben.
Zielsetzung: Überblick über den Erkenntnisstand zu den Kosten-Nutzen-Relationen in der Therapie des Ulcus cruris.
Methoden: Systematische Literaturrecherche nach den international anerkannten Kriterien der Cochrane Collaboration. Auf der Kostenseite wurde auf Studien fokussiert, in denen die Bereiche Krankheitskosten oder Kosten-Nutzen-Analysen untersucht wurden. Auf der Nutzenseite wurden dabei die folgenden Nutzengrößen auf ihre Evidenz geprüft: a) Klinische Nutzenkriterien (unter anderem Ulkusheilung, Schmerzreduktion), b) Lebensqualität und Patientenzufriedenheit, c) Kosteneffekte. Neben den einzelnen Therapieformen des Ulcus cruris wurden auch Versorgungsmodelle der Patienten mit chronischen Wunden überprüft, insbesondere die Evidenz des Nutzens und der Effektivität von Wundzentren und sektorenübergreifenden Versorgungsansätzen.
Ergebnisse: Eine systematische Bewertung und Metaanalyse von Outcomes für defi-nierte Therapieformen des Ulcus cruris wurde in n=19 systematischen Reviews gemäß den Kriterien der Cochrane Collaboration durchgeführt, leitlinienartige Hinweise fanden sich in n=177 Arbeiten. Nur in wenigen systematischen Arbeiten wurden zweifelsfreie Aussagen zur Evidenz der Therapieverfahren getroffen. Zu den am besten gesicherten Therapieformen zählt die Kompressionstherapie des Ulcus cruris venosum, für die sich aus der Metaanalyse eine eindeutige Überlegenheit gegenüber der Nicht-Therapie findet.
Unter Wirtschaftlichkeitsgesichtspunkten belegt ist beim Ulcus cruris venosum die Be-handlung mit modernen Wundtherapeutika im Sinne der feuchten Wundbehandlung, welche der Therapie mit anderen Verbandstoffen überlegen ist.
Aus einzelnen Studien können die folgenden Hypothesen gewonnen werden:
– Beim unkomplizierten Ulcus cruris ist die ambulante Behandlung in qualifizierten Wundzentren der stationären Behandlung wirtschaftlich überlegen.
– Eine qualifizierte, frühzeitige Therapie des Ulcus cruris ist wirtschaftlicher als eine prolongierte Behandlung durch nicht spezialisierte Ärzte.
– Initial höhere Kosten durch innovative Wundtherapeutika können bei verkürztem Behandlungsverlauf mit einer insgesamt wirtschaftlicheren Behandlung verbunden sein.
– Ein wesentlicher Kostenfaktor ist die Patienten-Compliance. Bei fehlender Akzeptanz und schlechtem Tragekomfort werden vermeintlich kostengünstige Wundsysteme unwirtschaftlich. Prädiktoren einer hohen Akzeptanz sind zum Beispiel Kompressionssysteme, die therapeutisch ausreichende Arbeitsdrücke bei zugleich niedrigem Ruhedruck bieten, ferner Wundverbände mit geringem Schmerzausmaß beim Verbandswechsel.
– Der Einsatz wiederverwendbarer Kompressionssysteme hat in der Regel ökonomische Vorteile gegenüber Einwegsystemen (single use systems).
– Für die Versorgung chronischer Wunden, insbesondere des Ulcus cruris venosum, gilt grundsätzlich, dass die Wundversorgung in Zentren mit qualifizierter ärztlicher und pflegerischer Versorgung effektiver und wirtschaftlicher ist.
– Zur ökonomischen Bilanz trägt nicht nur die Dauer bis zur Abheilung bei, sondern ganz wesentlich auch die rezidivfreie Zeit. Versorgungsansätze, die über die akute Behandlung hinaus ein Langzeitmanagement der Patienten beinhalten, gewährleisten einen medizinisch wie ökonomisch günstigeren Gesamtverlauf.
Fazit: In der Versorgung des Ulcus cruris finden sich erhebliche wirtschaftliche Spielräume. Eine qualitätsgesicherte, frühe und konsequente Therapie unter Berücksichtigung der Kosten- und Nutzenseite erhöht die Wirtschaftlichkeit der Versorgung dieser chronisch kranken Patienten.
| Fotos: GD Gesellschaft für Dermopharmazie |
Dr. med. Hugo Partsch
Professor
für Dermatologie, Wien
Phasengerechte Kompressionsbehandlung bei Ulcus cruris
venosum
Therapiephase und Erhaltungstherapie
Der Großteil von Patienten mit einem venösen Unterschenkelgeschwür,
bei denen das Grundleiden nicht durch die Ausschaltung von oberflächlichen
Refluxen durch Operation oder Verödung heilbar ist, bedarf einer Dauer-Kompressionstherapie.
Wir unterscheiden dabei die Phase bis zum Abheilen des Ulkus („Therapiephase“)
sowie die daran anschließende „Erhaltungsphase“, um ein Rezidiv
zu verhindern.
Therapiephase
Speziell
für Ulzera mit einem Durchmesser von über 3 – 5 cm und einer Bestandsdauer
von über drei Monaten bevorzugen wir Kurzzugverbände, welche von geschultem
Personal angelegt und im Regelfall in wöchentlichem Abstand gewechselt werden.
Bei retromalleolären Ulzera wird der lokale Kompressionsdruck durch Applikation
von Schaumgummi-Pelotten (Komprex®) erhöht.
Erhaltungsphase
Nach Abheilung des Ulkus ist durch eine für den Patienten selbst machbare
Dauerkompression dafür zu sorgen, dass das Geschwür geschlossen bleibt.
Hierfür eignen sich besser elastische Binden oder gute medizinische Kompressionsstrümpfe,
die tagsüber getragen werden
Anpressdruck bei
unterschiedlichen Bindentypen
Bei unbehinderter arterieller Zirkulation
(Doppler-Knöchelarteriendruckmessung!) sollte der Andruck einer Kurzzugbinde
am distalen Unterschenkel mindestens 50 – 60 mmHg betragen. Bereits in der ersten
Stunde nach Anlage des Verbandes fällt der Druck um durchschnittlich 25 –
30 % ab. Dieser Druckabfall ist Ausdruck einer sofort einsetzenden Entstauung
des Beins und der Grund dafür, dass der angelegte Verband im weiteren auch
im Liegen gut toleriert wird.
Langzugbinden sollten mit einem Druck um 40
mmHg angelegt werden, da die Binde in Ruhe und beim Liegen nachzieht und den Ausgangsdruck
weitgehend beibehält. Höhere Drucke würden bei Bettruhe schlecht
toleriert.
Stiffness bei unterschiedlichen Bindentypen
Unter „Stiffness“ verstehen wir die Druckzunahme der Binde bezogen
auf die Umfangzunahme des Beinsegmentes beim Stehen und Gehen. Kurzzugbinden mit
einer Dehnbarkeit von unter 40 % weisen eine höhere Stiffness auf, Langzugbinden
mit > 100 % Dehnung niedrigere. Hohe Stiffness bedeutet höherer Arbeitsdruck
im Gehen mit ausgeprägterem Massageeffekt (Abb.). Ein hoher Stiffness-Index,
also eine geringe Nachgiebigkeit der Binde im Gehen, bewirkt eine ausgeprägtere
Reduktion venöser Refluxe1, so dass die ambulatorische venöse Hypertension
gesenkt werden kann2.
In mehreren Touren übereinander angelegte Binden
sowie Verband-Kits bestehend aus mehreren Komponenten von Kurzzugbinden führen
zu einer Erhöhung des Stiffness- Indexes. Dies gilt bis zu einem gewissen
Grad auch für Mehrlagenbinden aus elastischem Material, welche sich letztlich
in ihrem Gesamtverhalten Kurzzugbinden annähern und damit auch erträgliche
Ruhedrucke im Liegen gewährleisten können. Bezüglich Ulkusheilung
konnten wir keinen signifikanten Unterschied zwischen Four-layer-bandages und
zwei übereinander applizierten Kurzzugbinden finden.3
Kriterien eines idealen Kompressionsverbandes:
Literatur
1) Partsch H, Menzinger G, Mostbeck A., Inelastic leg compression is more effective to reduce deep venous refluxes than elastic bandages. Dermatol Surg 25, 695-700, 1999
2) Partsch H . Improvement of venous pumping function in chronic venous insufficiency by compression depending on pressure and material. VASA 13, 58-64, 1984
3) Partsch H, Damstra RJ, Tazelaar DJ, Schuller-Petrovic S, Velders AJ, de Rooij
MJ, Sang RR, Quinlan D. Multicentre, randomised controlled trial of four-layer
bandaging versus short-stretch bandaging in the treatment of venous leg ulcers.
Vasa 30, 108-113, 2001
Abb. 1: Bei gleichem Ausgangsdruck von 50 mmHg im Sitzen zeigt der Kurzzugverband (Rosidal® sys, links im Bild) Druckspitzen bis 80 mmHg unter Fußwippen. Beim Aufstehen steigt der Druck am distalen medialen Unterschenkel um 22 mmHg an, dagegen unter einer elastischen Perfekta®-Binde nur um 8 mmHg. (Dr. Ch. Rohrer, Lohmann-Rauscher).
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Dr. Anthony Winiski
Effekte von Pimecrolimus, Tacrolimus und Steroiden auf T- Zellen
Novartis Forschungsinstitut GmbH, Wien
Pimecrolimus,
ein Ascomycin-Makrolactamderivat, wurde für entzündliche Hauterkrankungen
gezielt konzipiert und entwickelt. Die Wirksamkeit und Sicherheit nach topischer
Anwendung bei atopischer Dermatitis und nach oraler Verabreichung bei Psoriasis
(Schuppenflechte) wurde klinisch nachgewiesen. T-Zellaktivierung und die Freisetzung
entzündlicher Zytokine spielen eine Schlüsselrolle bei entzündlichen
Krankheiten wie atopischer Dermatitis und Psoriasis.
Im ersten Teil
dieser Arbeit untersuchten wir die Hemmung der Zytokinproduktion (TNF-a, IFN-?,
GM-CSF, IL-1ß und IL-8), stimuliert durch einen anti-CD3 monoklonalen Antikörper,
in mononukleären Zellen aus humanem peripheren Blut (PBMC) durch Pimecrolimus
im Vergleich zu Tacrolimus, Cyclosporin A und den Kortikosteroiden Betamethason-17-valerat,
Dexamethason und Hydrocortison. Die Potenzrangordnung (Bandbreite der IC50 Werte
für die gemessenen Zytokine) ist: Pimecrolimus (0,30 – 0,77 nM) ~ Tacrolimus
(0,12 – 0,22 nM) ~ Betamethason-17-valerat (0,32 – 0,63 nM) ~ Dexamethason
(0,99 – 3,4 nM) > Cyclosporin A (6,3 – 9,3 nM) > Hydrocortison
(29 – 44 nM). Im gleichen Testsystem wurde auch die Hemmung dieser Substanzen
auf die T-Zellproliferation bestimmt. Die Potenzrangordnung (Durchschnittswerte
von drei unabhängigen Versuchen) ist: Tacrolimus (0,18 nM) > Pimecrolimus
(1,1 nM) ~ Betamethason-17-valerat (1,7 nM) ~ Dexamethason (2,5 nM) > Cyclosporin
A (11 nM) > Hydrocortison (100 nM). Also hemmt Pimecrolimus die anti-CD3-stimulierte
Freisetzung entzündlicher Zytokine von PBMC mit ähnlicher Potenz wie
Tacrolimus, wohingegen Tacrolimus potenter bei der Unterdrückung der T-Zellproliferation
ist. Die Kortikosteroide Betamethason-17-valerat und Dexamethason sind ungefähr
ebenso potent wie Pimecrolimus, aber potenter als Cyclosporin A.
Kortikosteroide werden als Haupttherapie für entzündliche Hauterkrankungen sowie andere chronische Entzündungskrankheiten eingesetzt. Allerdings ist die Resistenz gegenüber Kortikosteroiden ein oft dokumentiertes Phänomen. Im zweiten Teil unserer Arbeit untersuchten wir die Wirkung von Kortikosteroiden und Pimecrolimus auf die T-Zellproliferation in stark stimulierten PBMC. PBMC (50.000 – 200.000 Zellen/Näpfchen in 96-Näpfchen-Platten) wurden mit dem Superantigen Staphylokokkenenterotoxin B (SEB) oder mit der Kombination von anti-CD3 plus anti-CD28 monoklonalen Antikörpern stimuliert. Resistenz gegenüber Kortikosteroiden und Calcineurinhemmern wurde in SEB- und anti-CD3/CD28-stimulierten T-Zellsystemen schon dokumentiert. Tatsächlich konnte auch in dieser Arbeit für die Einzelsubstanzen gezeigt werden, dass die Kortikosteroide Dexamethason (Dex) bei 300 nM, Betamethason-17-valerat (Beta) bei 300 nM und Hydrocortison (HC) bei 10.000 nM sowie Pimecrolimus (PI) bei 30 nM nur eine partielle Wirkung entfalten. Aber Kombinationen von den Kortikosteroiden mit Pimecrolimus (bei den erwähnten Konzentrationen) zeigten eine starke und synergistische Hemmung der Proliferation. Die folgenden Hemmungsbandbreiten (stimulierte Kontrolle = 0 %) wurden festgestellt: SEB-induzierte Proliferation: Dex (= 14 %), Beta (= 15 %), HC (= 11 %), PI (4 – 33 %), Dex+PI (94 – 98 %), Beta+PI (93 – 97 %), HC+PI (93 – 94 %). Anti-CD3+anti-CD28-induzierte Proliferation: Dex (13 – 14 %), Beta (= 25 %), HC (= 8 %), PI (= 21 %), Dex+PI (82 – 95 %), Beta+PI (70 – 95 %), HC+PI (61 – 87 %).
Diese Resultate deuten auf die potenzielle therapeutische Wirksamkeit einer Kombinationstherapie im Falle einer Kortikosteroidresistenz hin und für Indikationen, bei denen Monotherapie mit Kortikosteroiden oder Pimecrolimus nicht ausreichend ist.
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Prof. Dr. med. Torsten Zuberbier
Pimecrolimus ist ein potenter Inhibitor der Mediatorfreisetzung aus menschlichen dermalen Mastzellen und peripheren basophilen Leukozyten im Blut
Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Charité, Berlin
Mastzellen sind klar charakterisierte Effektorzellen in allergischen immunologischen Reaktionen. Eine Gemeinsamkeit mit basophilen Leukozyten besteht in der Expression des hochaffinen IgE-Rezeptors und ihrer Rolle als Histamin liberierende Zellen bei IgE-vermittelten allergischen Reaktionen. Neben dem Histamin besitzen die Mastzellen jedoch eine sehr hohe Zahl weiterer präformierter und nicht präformierter Mediatoren, wie zum Beispiel Tryptase und verschiedene Zytokine. Neuere Erkenntnisse zeigen, dass Mastzellen, unabhängig von ihrer Rolle als Effektorzelle der Typ I-allergischen Reaktion, pathogenetisch bei vielen Hautkrankheiten, insbesondere auch bei der atopischen Dermatitis, involviert sind.
In experimentellen Untersuchungen an aufgereinigten Hautmastzellen aus gesunder Haut konnte gezeigt werden, dass die Vorbehandlung mit Pimecrolimus bereits im niedrigen nanomolekularen Bereich die Histaminfreisetzung dosisabhängig um bis zu 70 % reduzieren konnte. Diese Wirkung war deutlich ausgeprägter als die der mit getesteten Vergleichssubstanzen Cyclosporin A und Dexamethason. Eine vergleichbare Wirkung zeigte Pimecrolimus auf die Histaminfreisetzung aus basophilen Leukozyten.
Zusätzlich hemmte die Vorbehandlung der Hautmastzellen mit Pimecrolimus die stimulierte Tryptasefreisetzung und TNFa-Freisetzung um bis zu 80 %.
Zusammenfassend zeigen diese Untersuchungen, dass Pimecrolimus gegenwärtig der aktivste verfügbare pharmakologische Hemmstoff der Mediatorfreisetzung von menschlichen Mastzellen ist.
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Univ.-Doz. Dr. Josef
G. Meingassner
Tierpharmakologische Studien mit Pimecrolimus und Tacrolimus an Dermatitis-Modellen
Novartis Forschungsinstitut GmbH, Wien
Im Rahmen
der Entwicklung neuer Wirkstoffe werden Untersuchungen an Labortieren durchgeführt,
um in vitro beobachtete pharmakologische Aktivitäten in vivo im Ganztier
zu verifizieren. Dabei bedient man sich meist spontaner oder induzierter, indikationsbezogener
Erkrankungen in Labortieren, bei denen der topisch oder systemisch applizierte
Stoff einen therapeutischen Effekt haben sollte. Die Übertragbarkeit der
Beobachtungen im Tier auf den Patienten hängt dabei weitgehend von der Ähnlichkeit
des Tiermodells mit der menschlichen Situation ab.
Pimecrolimus ist,
wie das ursprünglich für die Transplantationsmedizin eingeführte
Tacrolimus, ein Calcineurin-Inhibitor, der in vitro die Produktion pro-inflammatorischer
Zytokine durch aktivierte T-Zellen und Mastzellen hemmt. Für die Substanztestung
in vivo wurde bei Mäusen, Ratten und jungen Hausschweinen eine allergische
Kontaktdermatitis (ACD) induziert, die als Modell T-Zell-mediierter Hauterkrankungen,
zu denen Psoriasis und atopische Dermatitis zählen, verwendet wurde. Die
ACD verläuft wie alle allergischen Erkrankungen in zwei Phasen, der klinisch
stummen Sensibilisierungsphase und der sich als allergisches Ekzem manifestierenden
Provokationsphase nach wiederholtem Allergen-Kontakt. Nager wurden für die
topischen und oralen Testungen eingesetzt; Hausschweine, deren Haut der menschlichen
Haut sehr ähnlich ist, für topische Prüfungen in Folgeuntersuchungen.
An diesen Modellen zeigten Pimecrolimus und Tacrolimus nach topischer Anwendung eine sehr ausgeprägte anti-inflammatorische Wirkung. Bei Mäusen hemmten bereits einmalige Applikationen von 0,01%igen Lösungen akute allergische Hautentzündungen zu 40 – 50 %. Bei Ferkeln mit ACD bewirkten zweimalige Applikationen von 0,4-%-Lösungen Hemmungen um die 60 %, die der Wirkung des Vergleichspräparates Clobetasol-17-propionat entsprachen. Als Handelsformen unterschieden sich Elidel® (Creme, 1 % Pimecrolimus) und Protopic® (Salbe, 0,1 % Tacrolimus) nicht in ihren Wirkungen. Im direkten Vergleich, bei dem das Ausmaß der entzündlichen Rötung, Schwellung und Induration der behandelten Teststellen „benotet“ wurde, ergaben sich die Kennzahlen 175 für Elidel® und 177 für Protopic® 0,1 %. Mit 216 schnitt Protopic® 0,03 % schwächer wirksam ab.
Pimecrolimus und Tacrolimus erwiesen sich auch nach oraler Gabe gegen die ACD von Nagern aktiv. Die Hautentzündungen wurden bei Mäusen durch beide Verbindungen – entsprechend der Dosis – gleichermaßen gehemmt. Dosierungen von 3 – 90 mg/kg führten zu 14 – 60%igen Hemmungen. Bei der Ratte erwies sich orales Pimecrolimus etwa um den Faktor 2 stärker entzündungshemmend als Tacrolimus. Bei der Maus war die erste Phase der ACD (Sensibilisierung) durch orales Pimecrolimus nicht zu hemmen, wohl aber mit Tacrolimus in ungleich niedrigerer Dosierung, obgleich die klinisch manifeste zweite Phase durch beide Verbindungen mit gleicher Potenz gehemmt wurde.
Ein ähnlicher Unterschied trat in der Ratte auf. Gleiche Dosen hemmten in einem Fall die Dermatitis, ohne die assoziierte Reaktion in lokalen, subkutanen Lymphknoten zu beeinträchtigen (Pimecrolimus). Im anderen Fall blieben die entzündlichen Veränderungen in der Haut unbeeinflusst, die Hyperplasie der darunter liegenden Lymphknoten wurde aber gehemmt (Tacrolimus).
Diese pharmakodynamischen Unterschiede lassen sich durch verschiedene Gewebsverteilung erklären. Während die Konzentrationen an Pimecrolimus in der Haut maximal zweifach höher waren als die von Tacrolimus, enthielten subkutane Lymphknoten bei Dosisgleichheit 6 x (Maus) beziehungsweise 44 x (Ratte) mehr Tacrolimus als Pimecrolimus, was die unterschiedlichen Effekte auf Immunreaktionen im lymphoiden Gewebe sicherlich bedingte.
Am Modell der durch Magnesiummangel ausgelösten Dermatose haarloser Ratten, deren Pathogenese zwar unklar ist, die aber bezüglich Exanthem und Juckreiz der atopischen Dermatitis sehr ähnlich ist, erwiesen sich Pimecrolimus und Tacrolimus als hoch wirksam. Orale als auch topische Behandlungen erkrankter Ratten führten mit beiden Verbindungen zu rascher Beseitigung des Juckreizes und Linderungen des durch Kratz- und Bissspuren komplizierten Exanthems.
Die Untersuchungsergebnisse mit Pimecrolimus und Tacrolimus an Labortieren mit ACD haben zur deren Entwicklung als topische Arzneimittel für die Dermatologie geführt, die erstmals eine Alternative zu den seit fast 50 Jahren verwendeten Corticosteroiden zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen darstellen.
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Prof. Dr. med. Thomas
Luger
Topische
Immunmodulatoren in derzeitigen und zukünftigen Indikationen: Was ist erreicht?
Was ist noch zu tun?
Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten, Westfälische Wilhelms-Universität,
Münster/Westfalen
Since the introduction
of topical corticosteroids more than 50 years ago, novel topical calcineurin-inhibitors
such as pimecrolimus and tacrolimus have been proven to be effective and safe
alternatives for the treatment of patients suffering from atopic eczema. Accordingly,
pimecrolimus cream and tacrolimus ointment have been approved for the treatment
of atopic eczema in adults and children in Europe, the United States and many
other countries around the world. Both compounds are safe and well tolerated.
Inspite of their immunommodulting capacity no risks for an increase in bacterial
or viral skin infections have been observed. Following topical application only
a minimal transient systemic exposure that is far below a therapeutic toxic level
has been reported.
In addition to atopic eczema recently several
small clinical and single case studies have been performed to investigate the
efficacy and safety of pimecrolimus and tacrolimus in the treatment of other inflammatory
skin diseases. Both have been found to be effective and well tolerated in the
treatment of hand eczema and also turned out to be a highly effective treatment
for psoriasis in children, particularly for the face and intertrigineous areas.
However, plaque type psoriasis only improved if either pimecrolimus or tacrolimus
was applied under occlusion.
Many case reports have demonstrated that pimecrolimus cream or tacrolimus ointment can be successfully used for the treatment of skin diseases such as seborrhoiec eczema, steroid induced rosacea, mucous lesions of lichen planus and genital lichen sclerosus et atrophicus. There is also recent evidence that the application of pimecrolimus or tacrolimus is effective for the treatment of certain cases of vitiligo. Further studies demonstrate the efficacy of both compounds in the treatment of pyoderma gangraenosum, skin lesions of systemic lupus erythematosus or dermatomyositis, bullous autoimmunediseases, chronic actinic dermatitis and polymorphic light eruption.
The observed efficacy of pimecrolimus cream and tacrolimus ointment for the treatment of inflammatory allergic and autoimmune skin diseases needs to be further evaluated in controlled clinical trials.
| Fotos: GD Gesellschaft für Dermopharmazie |
Dr. Frank Kalthoff
Vergleich
der Effekte von Glukokortikoiden und Pimecrolimus auf dendritische Zellen
Novartis Forschungsinstitut GmbH, Wien
Glukokortikoide
sind als potente Therapeutika für die Behandlung von autoimmunen Erkrankungen
und Allergien bekannt. Aufgrund ihrer pleiotropen Wirkungsweise kann jedoch die
längere Anwendung von Glukokortikoiden eine Reihe unerwünschter Nebenwirkungen
hervorrufen.
Ziel dieser Studie war der Vergleich der Aktivität
von Pimecrolimus, einem neuen Immunmodulator zur Behandlung von entzündlichen
Hauterkrankungen, und den Glukokortikoiden Dexamethason (Dex) und Betamethason
(beta-MS) im Hinblick auf (1) eine Beeinflussung der Differenzierung und Reifung
von menschlichen dendritischen Zellen (DZ) in vitro, (2) das Ausmaß einer
Wirkstoff induzierten Apoptose von DZ und (3) die Beeinflussung der Funktion aktivierter
DZ, primäre T-Lymphozyten zu stimulieren.
Im Gegensatz zu Pimecrolimus induzierten Dex und beta-MS bei Zugabe zu Beginn der Differenzierungskultur eine deutliche Apoptose der DZ-Vorläuferzellen. Eine nachfolgende Analyse der überlebenden Zellen im Durchflusszytometer (FACS) zeigte, dass die Differenzierung von DZ mit den typischen Oberflächenmarkern CD1a, CD40 und CD80 bei einer 10-nanomolaren Konzentration von sowohl Dex als auch beta-MS fast komplett unterdrückt wurde, wohingegen eine sogar 100fach höhere Konzentration von Pimecrolimus keine erkennbare Inhibition der DZ-Differenzierung bewirkte.
Weiterhin blockierten beide Glukokortikoide die LPS-vermittelte Stimulierung der DZ, und somit die Sekretion von IL-12, ein für die Th1-Zell-Differenzierung nötiges Zytokin, verbunden mit der Inhibition der Expression der Aktivierungsmoleküle CD83 und CD86 und einer Verminderung der Fähigkeit der DZ, primäre T-Zellen zu aktivieren. Im Gegensatz hierzu zeigte Pimecrolimus keine Unterdrückung der DZ-Reifung (Oberflächenrezeptoren, IL-12 Sekretion) oder ihrer Funktion (T-Zell Stimulation).
Die vorliegenden Daten lassen darauf schließen, dass Pimecrolimus im Vergleich zu Glukokortikoiden eine erhöhte Selektivität der therapeutischen Wirkung bei entzündlichen Hauterkrankungen aufweist.
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Prof. Dr. Adelheid
Elbe-Bürger
Vergleich der Effekte von Glukokortikoiden und Pimecrolimus
auf Langerhanszellen in Maus und Mensch
Universitätsklinik für
Dermatologie, Abteilung für Immundermatologie und infektiöse Hautkrankheiten,
Medizinische Universität Wien
Die neuen Calcineurininhibitoren wie Tacrolimus
(Protopic) und Pimecrolimus (Elidel) – zugelassen zur topischen Behandlung
der atopischen Dermatitis – stellen eine Alternative zu den lang angewandten
Kortikosteroidpräparaten dar. Während beide Therapeutika ihre entzündungshemmende
Wirkung vor allem auf T-Lymphozyten, Mastzellen und Granulozyten entfalten, ist
über deren Effekt beziehungsweise Auswirkung auf andere immunkompetente Zellen
in der Haut [zum Beispiel Langerhanszellen (LZ)] wenig bekannt. Ziel unserer Studien
war es daher, die Wirkung von Pimecrolimus auf die Immunfunktion von Hautzellen,
wobei ein spezieller Schwerpunkt auf LZ gelegt wurde, zu untersuchen und mit denen
von Kortikosteroiden zu vergleichen.
Zu diesem Zweck wurden Mäuse topisch mit klinisch verwendeten Konzentrationen von Pimecrolimus, Hydrocortison oder Clobetasol behandelt. Nach nur zweimaliger Applikation konnten wir apoptotische LZ und Keratinozyten in den Steroidgruppen finden, während Pimecrolimus die Viabilität dieser Zellen nicht beeinflusste. In Überständen von Einzelzellsuspensionen steroidbehandelter Haut ließ sich eine beachtliche Verminderung von Faktoren feststellen, die für das Überleben und die Ausreifung von LZ essentiell sind, während Pimecrolimus keine Effekte zeigte. Zudem entdeckten wir, dass Steroide, im Gegensatz zu Pimecrolimus, die Ausreifung von LZ blockierten. In Übereinstimmung mit diesen Daten war die Immunantwort, die durch LZ von steroid-, nicht aber Pimecrolimus-behandelten Mäusen in vitro hervorgerufen wurde, sowohl in der Qualität als auch Quantität wesentlich beeinträchtigt.
Ziel weiterführender Studien
war es, diese Ergebnisse mit den Effekten von Pimecrolimus auf immunkompetente
Zellen in humaner Haut zu vergleichen. Im Einklang mit Daten, die wir in Mäusen
erhoben hatten, zeigte Pimecrolimus keinen Einfluss auf die LZ-Viabilität
in gesunder als auch atopischer Haut. Im Gegensatz dazu führte eine Kortison-Behandlung
(Betamethason-17-valerat) von Patienten mit atopischer Dermatitis zu einer signifikanten
Depletion der LZ-Population.
Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass Calcineurininhibitoren und Kortikosteroide unterschiedlich auf LZ einwirken. Daraus kann der Schluss gezogen werden, dass Substanzen wie Pimecrolimus ihre entzündungshemmende Wirkung ohne Beeinträchtigung des autochthonen Immunsystems der Haut entfalten können.
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Dr. Andres Billich
Vergleich
der Permeation von Pimecrolimus durch die Haut mit der von Tacrolimus und Glukokortikoiden
Novartis Forschungsinstitut GmbH, Wien
Für die Behandlung von Hauterkrankungen mit topischen Medikamenten ist eine Penetration der Wirkstoffe in die relevanten Hautschichten erforderlich. Permeation durch die Haut sollte jedoch auf ein Minimum begrenzt sein, um das Risiko systemischer Nebeneffekte zu vermeiden. Wir haben die In-vitro-Hautpenetration und -permeation zweier neuer Wirkstoffe (Pimecrolimus und Tacrolimus), die in der Therapie des atopischen Ekzems eingesetzt werden, im Vergleich mit repräsentativen Kortikosteroiden (Betamethason-17-valerat; Clobetasol-17-propionat; Diflucortolon-21-valerat) geprüft.
In einer ersten Serie von Experimenten wurden die Wirkstoffe
in einfachen Lösungen appliziert. Die Konzentrationen von Pimecrolimus und
Kortikosteroiden in menschlicher Haut lagen in der gleichen Größenordnung;
die Permeation von Pimecrolimus durch die Haut war jedoch um Faktoren von 70 bis
110 niedriger als die der Steroide. Im Vergleich von Pimecrolimus mit Tacrolimus
in menschlicher Haut, Schweine- oder Rattenhaut wurden jeweils ähnliche Konzentrationen
der zwei Verbindungen in der Haut gemessen, wohingegen die Permeation von Pimecrolimus
durch die Haut konsistent um einen Faktor 9 bis 10 niedriger lag.
In weiteren
Experimenten wurden die klinisch verwendeten Formulierungen (Elidel 1 % Creme,
Protopic 0,1 % und 0,03 % Salbe) in In-vitro-Penetrationsstudien verglichen. Die
Konzentrationen der beiden Wirkstoffe in normaler menschlicher Haut waren ähnlich
nach Applikation von Elidel 1 % und Protopic 0,1 %. Die Applikation von Protopic
0,03 % führte zu 2fach niedrigeren Hautspiegeln. Die Permeationsrate von
Pimecrolimus aus der 1%igen Créme lag etwa 6fach niedriger als die von
Tacrolimus aus der 0,1%igen Salbe und um einen Faktor 4,3 niedriger im Vergleich
zu Tacrolimus aus Protopic 0,03 %.
In weiteren Studien wurde die Permeabilität
von normaler, entzündeter und mit Kortikosteroiden vorbehandelter Schweinehaut
für Pimecrolimus und Tacrolimus in vitro verglichen. Eine Entzündung
wurde mit dem Kontaktirritans Natriumlaurylsulfat induziert. Kurzzeitige Vorbehandlungen
wurden mit 1 % Hydrocortison, 0,1 % Mometason oder 0,05 % Clobetasol-17-butyrat
durchgeführt, da Pimecrolimus und Tacrolimus oft als empfohlene Behandlung
nach Applikation von Steroiden in der atopischen Dermatitis eingesetzt werden
und weil Kortikosteroide die Barrierenfunktion der Haut beeinträchtigen können.
Während die Irritans-Kontaktdermatitis die Spiegel der zwei Wirkstoffe in
der Schweinehaut nicht erhöhte, führte eine Beeinträchtigung der
Barrierenfunktion aufgrund der Entzündung zu dem Fehlen einer Latenzzeit
bei der Permeation und zu deutlich höheren Permeationsraten. Die Permeationsrate
von Pimecrolimus war jedoch niedriger als die von Tacrolimus; so lagen die Konzentrationen
von Pimecrolimus in der Rezeptorphase nach 24 Stunden 2,8fach unter denen von
Tacrolimus. Verglichen mit normaler Haut wurde kein signifikanter Effekt der Vorbehandlung
mit Steroiden auf die Spiegel von Pimecrolimus und Tacrolimus in der Haut festgestellt.
Die Permeation war jedoch um einen Faktor 3,6 (Pimecrolimus) und 1,7 (Tacrolimus)
erhöht. In normaler Schweinehaut lag die Permeationsrate von Tacrolimus 11,2fach
höher als die von Pimecrolimus, und immer noch 3,5- bis 7,1fach höher
in Kortikosteroid-vorbehandelter Haut, unabhängig von der Potenz des verwendeten
Steroids.
Die vorliegenden In-vitro-Daten verdeutlichen,
dass die Permeation von Pimecrolimus durch normale, erkrankte oder mit Steroiden
vorbehandelte Haut niedriger ist als die von Tacrolimus. Deshalb kann eine niedrigere
systemische Exposition mit dem Wirkstoff in mit Elidel 1 % behandelten Patienten
erwartet werden, verglichen mit Protopic 0,1 % behandelten Patienten. In der Tat
bestätigen jüngste vergleichende klinische Studien an Patienten mit
atopischer Dermatitis diese Vorhersage.
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Dr. Matthias Bräutigam
Wirksamkeit
von Pimecrolimus in der Lokaltherapie des atopischen Ekzems
Novartis Pharma GmbH, Nürnberg
Die Wirksamkeit
von Elidel (Pimecrolimus) 1 % Creme wurde in klinischen Studien an etwa 19.000
Patienten weltweit und davon mehr als 2.500 Säuglingen nachgewiesen. Etwa
6 Millionen Patienten haben Pimecrolimus seit der Einführung im März
2002 angewendet.
Die Leitsymptome des atopischen Ekzems, Juckreiz und
Schlaflosigkeit, sprechen schnell auf eine Behandlung mit Pimecrolimus-Creme an.
Bei erwachsenen Patienten mit mäßig schwerem atopischen Ekzem verbesserte
sich der Juckreiz innerhalb von 48 Stunden in 45 % der Patienten im Vergleich
zu 17 % in der mit Creme-Grundlage behandelten Kontrollgruppe (p=0,002). Eine
signifikante Verbesserung der Schlaflosigkeit konnte bei Säuglingen mit mildem
bis sehr schwerem atopischen Ekzem mit Pimecrolimus-Creme innerhalb von drei Behandlungstagen
erreicht werden (49 % mit Pimecrolimus im Vergleich zu 26 % mit Creme-Grundlage,
p=0,002).
60 – 68 % der Patienten mit überwiegend mildem
bis mäßig schwerem atopischen Ekzem blieben unter Pimecrolimus-Behandlung
schubfrei, im Vergleich zu 22 – 34 % in der Kontrollgruppe. Unter Pimecrolimus-Behandlung
mussten signifikant weniger Patienten topische Steroide als unter Creme-Grundlage
anwenden (40 % versus 75 % bei Erwachsenen mit mäßig schwerem atopischen
Ekzem), und der Prozentsatz von Tagen mit Steroidbehandlung konnte bei diesen
Patienten von 37,0 % auf 9,5 % reduziert werden. Patienten und Eltern von Patienten
hatten unter Pimecrolimus eine signifikant verbesserte Lebensqualität im
Vergleich zur Creme-Grundlage und zur Standardtherapie.
Auch bei schwerem atopischen Ekzem, für das Pimecrolimus-Creme in der Europäischen Union momentan noch nicht zugelassen ist, kontrolliert Pimecrolimus effektiv die Ekzemsymptomatik bei Säuglingen, Kindern und Erwachsenen. Klinische Daten zeigen auch, dass es nach dem Absetzen der Pimecrolimus-Behandlung nicht zu einem Rebound-Phänomen kommt.
Pimecrolimus reduziert nicht nur die Entzündung, sondern scheint auch die Hauttrockenheit zu mildern, die eine Expression der geschädigten Hautbarrierefunktion bei Patienten mit atopischem Ekzem ist. Eine große Studie mit mehr als 1.000 Säuglingen wurde auf den Weg gebracht, um abzuklären, ob Pimecrolimus-Creme den Grundverlauf der Erkrankung beeinflussen und den atopischen Marsch verhindern kann. Interessanterweise konnte bereits gezeigt werden, dass Pimecrolimus eine protektive Wirkung im Atopie-Patch-Test – einem transkutanen Provokationsmodell mit Aeroallergenen – besitzt.
Mit Pimecrolimus bedeutet eine moderne Therapie des atopischen Ekzems frühe Intervention, dauerhafte Krankheitskontrolle und Reduktion des Steroidverbrauchs.
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Prof. Dr.
Claudia Valenta
Charakterisierung von Phloretin als Penetrationsförderer
für die Haut
Institut
für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Universität
Wien
Phloretin kommt in Äpfeln vor und ist ein Polyphenol, das zunächst auf Wechselwirkungen mit Modellmembranen untersucht wurde.
Als einfaches Testsystem wurden bestimmte Lipidvesikel verwendet, bei denen die derzeit bekannten Penetrationsförderer wie Azone, Transcutol oder Ölsäure eine Farbverschiebung von blau nach rot herbeiführen [1]. Zunächst werden blau gefärbte polymerisierte Lipid-Polydiacetylen-Vesikel hergestellt. Diese Vesikel stellen ein vereinfachtes Membranmodell des komplex organisierten Stratum corneum dar [2]. In unserem Fall wurden Dipalmitoylphosphocholin (DPPC) und Dimyristoylphosphocholine (DMPC) als Modelllipide verwendet, um herauszufinden, ob Phloretin eine Wechselwirkung mit diesem interessanten Testsystem bewirkt. Es konnte eine eindeutige Wechselwirkung von Phloretin mit den Modellvesikeln gemessen werden.
Um weitere Aufschlüsse über mögliche Membraninteraktionen
zu erlangen, wurden zusätzlich Differential Scanning Calorimetry
(DSC) mit DPPC-Liposomen durchgeführt. Dabei wurden Vesikel mit ansteigendem
Gehalt an Phloretin hergestellt. Die Ergebnisse zeigen eindeutig, dass
eine Beimengung von Phloretin eine Verschiebung der Transitiontemperatur
zu geringeren Werten bewirkt [3]. Das bedeutet, dass Phloretin wahrscheinlich
nicht nur mit der Oberfläche von Membranen interagiert (was durch
das Verschieben der Pretransition angedeutet wird), sondern auch mit dem
Kern der Bilayer. Somit ist zu vermuten, dass auch die Transitiontemperatur
der Haut, die bei 35 °C liegt [4], um einige Grade nach unten verschoben
wird. Dadurch würde ein stärker permeables flüssig-kristallines
System erzeugt.
Die Modellkomponente Natriumfluorescein wurde verwendet, um die Wirkung
von Phloretin auch visuell sichtbar zu machen. Der große Vorteil
von Natriumfluorescein ist, dass es ohne chemische Derivatisierung fluoresziert
und so ein hervorragendes Modell für die konfokale Lasermikroskopie
darstellt [5].
In Vorstudien konnte gezeigt werden, dass eine 12-stündige Vorimprägnierung
von Haut mit Phloretin beladenen Liposomen die Permeation von Lidocain
wesentlich verbessert [6]. In weiterer Folge wurde ein praktikableres
Abgabesystem entwickelt, in dem die Wirkung von Phloretin bestätigt
werden konnte [7]. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass neben
der Permeationssteigerung auch noch eine signifikant antioxydative Wirkung
von Phloretin nachgewiesen werden konnte [8], so dass sich diese Substanz
als multifunktioneller Hilfsstoff in dermalen Zubereitungen anbietet.
Danksagung
Wir danken dem Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung
(FWF P15137) für die finanzielle Unterstützung
Literatur
[1] D. Evrard, E. Touitou, S. Kolusheva, Y. Fishov, R. Jelinek, A new
colorimetric assay for studying and rapid screening of membrane penetration
enhancers, Pharm.Res. 943-949, 2001
[2] P.W. Wertz, M.C. Miethke, S.A. Long, J.S. Strauss, D.T. Downing, The
composition of the ceramides from human stratum corneum and from comedones,
J. Invest. Dermatol. 84, 410-412, 1985
[3] B.G. Auner, M.A.A. O’Neill, C. Valenta, J. Hadgraft, Interaction of
phloretin and 6-ketocholestanol with DPPC liposomes as phospholipid model
membranes., Int.J. Pharm. (in press).
[4] S.J. Rehfeld, P.M. Elias, Mammalian stratum corneum contains physiologic
lipid thermal transitions., J.Invest.Dermatol. 79, 1-3, 1982
[5] B.G. Auner, C. Valenta, J. Hadgraft, Influence of phloretin and 6-ketocholestanol
on the skin permeation of sodium-fluorescein, J. Contr. Rel. 89, 321-328,
2003
[6] C. Valenta, J. Cladera, P. O’Shea, J. Hadgraft, Effect of Phloretin
on the Percutaneous Absorption of Lignocaine across human skin, J.Pharm.Sci.
90, 485-492, 2001
[7] B.G. Auner, C. Valenta, Influence of phloretin on the skin permeation
of lidocaine from semi solid preparations, Eur. J. Pharm. Biopharm. 57,
307-312, 2004
[8] B.G. Auner, M. Wirth, C. Valenta, Antioxydative activity and cytotoxicity
of four different flavonoids for dermal applications., J.Drug Del.Sci.Technol.
(in press).
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Dr. Constantia Kritsch
Entwicklung und In-vitro-Evaluierung eines neuen bioadhäsiven
Arzneistoffapplikationssystems für Clotrimazol in der Scheide
Intercell
AG, Wien
Ein Großteil der weiblichen Bevölkerung ist zumindest einmal im Leben mit einer mykotischen Infektion des Vaginaltraktes konfrontiert. 75 % der Frauen haben dabei eine Infektion mit Candida albicans, die in seltenen Fällen auch einen chronischen Verlauf nehmen kann. Da die Therapiemöglichkeiten mit Clotrimazol und anderen Imidazolderivaten relativ eingeschränkt sind, war die Idee dieses Projektes, ihre Wirkung für eine Langzeittherapie zu optimieren.
Aus anderen Gebieten
bediente man sich der Idee einer mukoadhäsiven Darreichungsform, die Clotrimazol
kontrolliert über einen bestimmten Zeitraum direkt ins Gewebe abgeben soll.
Die Zusammensetzung der Vaginalschleimhaut zeichnet sich jedoch durch eine stetige
Veränderung aufgrund des weiblichen Zyklus aus. Die Viskosität und der
pH-Wert der Schleimhaut unterliegen somit einer ständigen Änderung,
die natürlich bei der Optimierung einer mukoadhäsiven Verabreichungsform
berücksichtigt werden muss.
Die Grundlage für die mukoadhäsive Darreichungsform ist ein Chitosan-Thioglykolsäure-Konjugat (Chitosan-TGA), welches sich bereits bei anderen mukoadhäsiven Anwendungen als Polymer mit großem Potential erwiesen hat. Aufgrund der Kopplung von Thioglykolsäure erhöht sich die Viskosität von Chitosan (in Lösung) und die Fähigkeit, im gequollenen Zustand an Schleimhäuten zu haften, wird signifikant verbessert.
In dieser Studie wurde eine festgelegte Menge an Clotrimazol
(5 mg in einer 30-mg- Tablette) mit zwei verschiedenen Chitosan-TGA-Konjugaten
gemischt und zu Tabletten gepresst. Folgende Eigenschaften der Tabletten wurden
getestet: Quellverhalten, Zerfallszeit, Anhaftung an Vaginalschleimhaut (Rind)
und die kontrollierte Freisetzung von Clotrimazol. In allen Experimenten wurden
immer unmodifiziertes Chitosan und konjugiertes Chitosan ohne Clotrimazol als
Kontrollen verwendet. Die beiden Chitosan-Konjugate unterschieden sich lediglich
in der Anzahl an gebundenen Thiolgruppen (154 versus 285 µM Thiolgruppen
pro g Polymer).
Einerseits konnte gezeigt werden, dass sowohl
durch die gekoppelten Thiolgruppen als auch durch die Zugabe von Clotrimazol die
grundlegenden Eigenschaften des Polymers, wie Zerfall, Quellfähigkeit und
Anhaftung, deutlich verbessert werden konnte. Weiterhin konnte gezeigt werden,
dass je mehr Thiolgruppen am Konjugat verfügbar waren, diese Eigenschaften
deutlich verbessert werden konnten. Diese verbesserten Eigenschaften konnten auch
sehr eindrucksvoll durch die Freisetzung von Clotrimazol gezeigt werden. Je mehr
Thiolgruppen vorhanden, desto mehr Clotrimazol wurde frei.
Aufgrund dieser Ergebnisse kann man mit Bestimmtheit sagen, dass dieses Chitosan-Thioglykolsäure-Konjugat ein entscheidender Schritt in Richtung langanhaftende Applikationsform für vaginale Verabreichung geht.
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Prof. Dr.
Wen-Chieh Chen
Expression von Peroxisom-Proliferator-aktivierten
Rezeptor- und verwandten Transkriptionsfaktoren in humanen Sebozyten:
Arzneiliche Targets der Zukunft?
Dermatologische Abteilung, Chang-Gung Gedächtniskrankenhaus,
Chang-Gung Universität, Kaohsiung/Taiwan
Für die De-novo-Synthese von Lipiden (Sebum) und
Steroiden (Androgene) wird von den humanen Talgdrüsen als Ausgangssubstanz
Cholesterol verwendet. Die Lipidproduktion und -speicherung ist eng mit
der Differenzierung der Sebozyten verbunden. Ähnlich wie bei Adipozyten
spielen Transkriptionsfaktoren aus der Familie der nukleären Hormonrezeptoren,
nämlich das CCAAT/Enhancer-Binding-Protein (C/EBP) und der Peroxisom-Proliferator-Activated
Rezeptor (PPAR), eine wichtige Rolle bei der Zell-Differenzierung.
Alle unterschiedlichen Isoformen der PPARs bilden Heterodimere mit dem 9-cis-Retinsäure-Rezeptor RXR. PPAR-Liganden, vor allem der PPARγ-Agonist Thiazolidinedion, ein synthetisches Antidiabetikum, können sowohl die Adipozyten-Differenzierung und den Glukosestoffwechsel regulieren als auch anti-neoplastisch sowie entzündungshemmend wirken. Die mRNA der Rezeptoren PPAR-α, PPAR-β-δ und PPAR-γ1/-γ;2 konnte in humanen Sebozyten nachgewiesen werden.
Bisher gibt es aber ganz unterschiedliche Ergebnisse zur Aktivierung von PPAR durch bestimmte Liganden in den Testsystemen. Während spezifische Liganden der Rezeptoren PPAR-α und PPAR-γ die Lipogenese in den präputialen Sebozyten der Ratte stimulieren, scheinen sie in der Organkultur die Lipogenese humaner Talgdrüsen zu verhindern. Die Lipogenese weiblicher SZ95-Sebozyten wird von PPAR-α und PPAR-γ Liganden nicht beeinflusst, kann aber durch PPAR-β/-δ-Liganden angeregt werden.
Verwandte Transkriptionsfaktoren wie RXR, Leber-X-Rezeptor-α
(LXR-α) und Pregnan-X-Rezeptor (PXR) sind in humanen Sebozyten nachgewiessen
worden, jedoch nicht der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR). Andererseits kann
C/EBP-β die Expression von PPAR-γ aktivieren und ist an der
transkriptionellen Regulation des “Steroidogenic-Acute-Regulatory-Proteins
(StAR)” beteiligt. Das StAR-Protein steuert den geschwindigkeitsbestimmenden
Schritt der Steroidogenese, den Transport von Cholesterol zur inneren
Mitochondrienmembran.
Es bleibt aber offen, ob das C/EBP-β die Interaktion zwischen Lipogenese
und Androgenese vermitteln kann. Obwohl ein möglicher regulierender
Effekt der PPARs auf die Proliferation und Entzündung in Sebozyten
die Aknetherapie innovativ beeinflussen könnte, ist es für die
Entwicklung einer selektiven und wirksamen Behandlung zunächst sinnvoll,
die Untertypen und die Aktivität der PPAR sowohl im normalen als
auch im erkrankten Zustand zu charakterisieren.
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Dr. Thomas
Herrling
Messung von UV-induzierten freien Radikalen
in der menschlichen Haut
Privatinstitut Galenus GmbH, Berlin
UVA generated free radicals in human skin were measured
by ESR (Electron Spin Resonance) spectroscopy and imaging. The short life
time of the generated free radicals and reactive oxygen species like •OH-;
and L• demands the application of spin traps (nitroxide spin labels)
for scavenging and accumulating to get a sufficient signal to Noise ratio.
The ESR spectroscopy and imaging measurements have shown that the free radicals in skin are mainly generated by UVA. Using ESR measurements the protective effect of UVA-filters and antioxidants in the skin could be distinctly detected.
The used microwave frequencies of 9.5 GHz (λ=3 cm)
and 3 GHz (λ= 9.5 cm) enable an undisturbed investigation of the
whole skin up to the lower dermis in contrast to optical detection methods
with λ=350 – 600 nm.
The ESR is a valuable method for the evaluation of the UVA protection
capacity of sunscreen products.
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Dr. Inge Schuster
Selektive Inhibitoren von Vitamin-D-Hydroxylasen:
Erfolgversprechende Substanzen zur Therapie proliferativer entzündlicher
Hautkrankheiten
Institut
für Pharmazeutische Chemie, Universität Wien
Neben seiner primären Funktion in der Calcium-Homöostase
spielt der Vitamin-D (VD)- Metabolit 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)2D3)
eine bedeutende Rolle in der Kontrolle von Wachstum und Differenzierung
verschiedenster Zelltypen. 1,25(OH)2D3 reguliert gebunden an seinen nukleären
Rezeptor VDR die Expression zahlreicher Gene– in der Art von Steroidhormonen.
Da VDR in praktisch allen Körperzellen vorkommt, sind diese auch
Target für die hormonelle Wirkung von 1,25(OH)2D3.
In der Haut blockiert 1,25(OH)2D3 die Proliferation von Keratinozyten und stimuliert deren terminale Differenzierung: eine Aktivität, die in der therapeutischen Wirksamkeit von topisch appliziertem 1,25(OH)2D3 (-Analogon) gegen Psoriasis (einer hyperproliferativen, entzündlichen Hauterkrankung) ihre Entsprechung findet. Keratinozyten sind nicht nur Target für die Wirkung von 1,25(OH)2D3, sondern können das Hormon auch in hohem Maße selbst herstellen, was auf seine autokrine/parakrine Rolle in der Homöostase der Haut hinweist. Die Spiegel an 1,25(OH)2D3 sind allerdings nur kurzlebig, da das Hormon rasch die Expression von CYP24A1 induziert, einem Enzym, das nach wiederholter Hydroxylierung der VD-Seitenkette zu biologisch inaktiven Produkten führt.
Um die Spiegel, Lebensdauer und damit biologische Aktivität des Hormons zu verlängern, haben wir (am Novartis Forschungsintitut, Wien) ein Projekt gestartet, das die selektive Inhibierung des Metabolismus durch CYP24A1 (nicht aber der Synthese durch das nahe verwandte Cytochrom-P450-Enzym CYP27B1) zum Ziel hatte. Die Zielstruktur möglicher Inhibitoren sollte a) einen Azolrest enthalten, um die Verbindung direkt am Haemeisen des Cytochroms zu verankern, b) Seitenketten besitzen, die durch spezifische Wechselwirkungen in der Substrat-Bindungsstelle Selektivität erzeugen sollten.
Insgesamt synthetisierten wir etwa 400 solcher “Azole”
und prüften ihr Potenzial zur Inhibierung von VD-Hydroxylasen in
primären Kulturen von Humankeratinozyten als geeignetestem Modell.
Aus diesen Tests resultierten mehr als 30 selektive, potente Inhibitoren
von CYP24 (IC50 < 100 nM), die in nachfolgenden Untersuchungen die
angestrebte Erhöhung der Spiegel und Lebensdauer von endogen (aus
dem Vorläufer 25(OH)D3) generiertem 1,25(OH)2D3 in Keratinozyten
zeigten. Die erhöhte Hormon-Exposition führte zur postulierten
starken Potenzierung der hormonellen Wirkung auf die Expression eines
Marker-Gens und der antiproliferativen Aktivität.
Selektive CYP24-Inhibitoren können – über die Dermatologie
hinaus – in einer weiten Reihe von klinischen Indikationen Einsatz
finden. Wir schlagen die Anwendung eines CYP24-Inhibitors vor a) als Einzelsubstanz,
um die Spiegel endogener aktiver VD-Metabolite zu stabilisieren, b) als
Kombinationspräparat mit einem hochaktiven niedrigdosiertem Vitamin-D-Analogon,
das bei therapeutischer Dosierung entweder schwere Nebenwirkungen (Hypercalcämie)
erzeugen würde oder auf Grund seiner metabolischen Labilität
nur ungenügende Wirkung entfaltet.
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Prof. Dr. med. Uwe
Wollina
Therapiemanagement und Prävention der Windeldermatitis
– Ergebnisse eines interdisziplinären Expertenworkshops
Klinik
für Dermatologie, Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt
Die Windeldermatitis (WD) des Säuglings- und Kleinkindesalters
ist überwiegend Ausdruck einer irritativen Hautentzündung. In einem
interdisziplinären Workshop fanden sich Vertreter aus den Fachgebieten Pädiatrie,
Dermatologie, Pharmazie sowie Schwestern der Kinderkrankenpflege und Hebammen
zusammen, um die Grundzüge der Prävention und Behandlung der WD zu besprechen.
Die Besonderheiten der WD liegen in der Wechselwirkung von Stuhl- und Harninkontinenz,
anetogenitaler Haut und Windel. Diese Kombination kann ein Milieu erzeugen, welches
chronischen Dermatosen den Weg bahnt.
Demzufolge sind in der Prävention der Windeldermatitis Faktoren zu berücksichtigen, die die Hautirritation primär vermindern. Sie werden nach Rautenstein unter dem Begriff der „A-E“-Regel zusammengefasst. Air – Häufiger Windelwechsel mit Trocknung der Babyhaut durchaus an „frischer Luft“. Barriere – Vermeidung potenziell toxischer oder entfettender Substanzen (zum Beispiel alkoholische Lösungen), da die Barrierefunktion ohnehin belastet ist. Cleansing – Reinigung ist nach jedem Stuhlgang erforderlich. Die Substanzen sollten möglichst hautschonend sein, wie klares Wasser. Reinigungstücher mit Tensiden sollten nur in Ausnahmefällen verwendet werden. Diaper – häufiger Windelwechsel. Education – Elterninformation und Schulung zum Reinigungs- und Pflegeverhalten. Stark okkludierende Salben oder Puder sind zu vermeiden, da sie die Barrierefunktion der Haut nicht unterstützen. Präventionsstudien auf der Neugeborenenstation haben gezeigt, dass die Anwendung einer dexpanthenolhaltigen Salbe hilft, die Häufigkeit einer WD signifikant zu reduzieren.
Die Therapie der WD richtet sich nach ihrer Schwere und Akuität. Antimykotika sind nicht als Mittel der ersten Wahl anzusehen. Grundsätzlich sind mild anti-inflammatorisch wirkende Substanzen zu bevorzugen. Eine frühzeitige Behandlung der Symptome macht häufig den Einsatz von Kortikosteroiden überflüssig. Die Optimierung von Hautreinigung und –pflege ist in der Therapie ebenso wichtig wie in der Prävention.
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Prof. Dr.
med. Dr. Erhardt Proksch
Windeldermatitis – Prävention und
Behandlung der irritativ-toxischen Schädigung durch Dexpanthenol-haltige
Salben
Universitäts-Hautklinik, Christian-Albrechts-Universität, Kiel
Die Windeldermatitis ist auf die irritativ-toxische Wirkung
von Urin und Kot unter den okklusiven und feucht-warmen Bedingungen der
Windeln zurückzuführen. Häufig beginnt eine Windeldermatitis
mit einer bakteriellen Durchfallerkrankung. Gehäufte dünnflüssige
Stühle reizen die Haut besonders stark, auch weil die Windeln nicht
schnell genug gewechselt werden können. Durch die irritativ-toxische
Wirkung von Urin, Kot und Feuchtigkeit wird die Barrierefunktion der Haut
geschädigt. Enzyme, Proteasen und Lipasen aus dem Kot dringen in
die lebende Epidermis ein und schädigen die Keratinozyten. Es kommt
zu einer Entzündung und schließlich zu einer irritativ-toxischen
Kontaktdermatitis, auch Kontaktekzem genannt.
Bei Windeldermatitis sollten die Windeln möglichst nach jedem Stuhlgang
und jedem Urinieren gewechselt werden. Zur Behandlung eines ausgeprägten
Ekzems sollten Kortikosteroide benutzt werden. Bei mäßiger
Ausprägung einer Windeldermatitis und zur Prävention sind Behandlungen
mit Cremes und Salben gut geeignet. Bei beginnender Erkrankung kann rechtzeitiger
Gebrauch die Ausbreitung der Erkrankung stoppen. Durch die abdeckende
Wirkung der Salbe wird ein Schutzfilm auf der Haut gegen Urin und Kot
aufgebaut und die Hautreinigung nach Verschmutzung wesentlich erleichtert.
In Studien wurde gezeigt, dass ein Zusatz von Dexpanthenol in einer Salbengrundlage,
wie er bei der Bepanthen® Wund- und Heilsalbe vorliegt, die Abheilung
eines Ekzems und die Regeneration der Haut beschleunigt. Dexpanthenol-haltige
Cremes und Salben werden seit Jahren für die Behandlung von Läsionen
(oberflächliche Wunden) der Haut und der Schleimhäute benutzt.
Dexpanthenol wird im Gewebe zu Panthothensäure umgewandelt, die eine
Komponente des Coenzyms A darstellt. Coenzym A katalysiert den ersten
Schritt der Synthese von Fettsäuren und Sphingolipiden. Diese Lipide
sind wesentliche Bestandteile der bilamellären Schichten des Stratum
corneums als Permeabilitätsbarriere der Haut und auch in der Zellmembran
enthalten. Dexpanthenol stimuliert dadurch die Hautregeneration, repariert
die Barriere und zeigt zudem eine antientzündliche Wirkung. Eine
Dexpanthenol-haltige Salbe ist daher sehr gut zur Prävention und
Behandlung der Windeldermatitis geeignet.
Prof. Dr. med. Uwe
Wollina
Windeldermatitis – Ursachen und klinische Symptomatik
Klinik für Dermatologie, Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt
Die Säuglingshaut ist im Vergleich zur Haut Erwachsener
deutlich leichter für exogene Substanzen penetrabel, da die Hornschichtbarrierefunktion
erst im postnatalen Leben vollständig ausreift. Die Problemregion mit einer
frühkindlichen durch exogene Faktoren bedingten oder verstärkten Hautreizung
ist die anogenitocrurale Haut einschließlich der benachbarten Areale (Windelregion).
Hier können sich sowohl vorübergehende Reizzustände der Haut entwickeln,
aber auch chronische Dermatosen ihren Anfang nehmen.
Definitionsgemäß wird unter dem Terminus Windeldermatitis die meist bei Kindern (auch bei inkontinenten Erwachsenen) im Bereich des Unterbauches, der Anogenital-Region und der Glutäen sowie der proximalen Oberschenkel mit Rötung beginnende, später rhagadiforme, schuppende, papulöse oder erosive Entzündung der Haut verstanden.
Die Irritabilität der Haut zeigt regionäre und altersbezogene Unterschiede. Die regionären Unterschiede sind mikroanatomisch bedingt. Wichtige Faktoren hierfür sind: Haut- und Hornhautdicke, Dichte der Talg- und Schweißdrüsen, Haardichte, Durchblutung und die Expositionsbedingungen. Die wichtigsten vom Kind ausgehenden, aber letztlich exogen wirkenden Faktoren sind Urin und Stuhl. Dabei muss zum einen das direkte hautirritative Potential von anderen Wirkungen auf die Haut unterschieden werden.
Urin führt über seinen Wasser- und Harnstoffgehalt zur Durchfeuchtung der Hornschicht und somit zur einer Quellung des Stratum corneum. Dieser Umstand wird bei okklusiven Windeln ohne Feuchtigkeitsaufnahme in die Windel oder bei Überschreiten der Wasseraufnahmekapazität verstärkt und leistet dann Mazerationen Vorschub.
Im Vergleich zum Urin hat sich Stuhl als wesentlich irritativer herausgestellt, da im Stuhl Enzyme und Mikroorganismen in größerer Menge auftreten. Lipasen und Proteasen sind die bedeutendsten Enzymgruppen. Sie rühren entweder aus dem Pankreas oder von der mikrobiellen Flora des Darmes her. Fäzes plus Urin erhöht dieses Irritationspotential auf das 4 – 5fache. Die verstärkte Irritation ist dabei weniger auf direkte Urinwirkung, sondern auf die Alkalisierung des Hautoberflächen-pH zurückzuführen. Bereits die Okklusion allein erhöhte den Haut-pH bis in den neutralen Bereich. Zusätzlich aktiviert der Urinkontakt die fäkalen Enzyme („Andauung der Haut“). Über den Stuhl erfolgt auch die Kontamination mit Candida-Hefen, die nach Vorschädigung der Haut eine weitere Entzündung verursachen können.
Die Hyperhydratation der Epidermis leistet der Entstehung vom Milaria (an den Schweißdrüsenporen der Haut) Vorschub, was zur Steigerung der Reibung der Haut an der Kleidung respektive Windel führt.
Unter einem ähnlichen klinischen Bild einer Windeldermatitis können sich jedoch verschiedene ätiologisch oder pathogenetisch definierte Erkrankungen verbergen. Risikofaktoren sind neben dem erwähnten Alter auch eine atopische Disposition und der allgemeine Gesundheitszustand des Kindes. Häufige Krankheitsbilder sind das irritative und atopische Ekzem, die Psoriasis und die streptogenen perinanalen Entzündungen sowie die intertriginöse Candidose. Seltene Erkrankungen bedürfen oftmals einer histologischen Abklärung.
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Prof. Dr.
Oliver Schöffski
Aktuelle
Gesundheitspolitik und Krankheitskosten in Deutschland unter besonderer
Berücksichtigung der Psoriasis vulgaris
Lehrstuhl für Gesundheitsmanagement, Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg, Nürnberg
Das Ziel der Studie war die Ermittlung der Kosten
der mittelschweren und schweren Form der chronischen Hautkrankheit Psoriasis
vulgaris, definiert mit einem Psoriasis Area Severity Index (PASI) >
12 und/oder einer befallenen Körperoberfläche (body surface
area (BSA) > 10 %. Mittels insgesamt 232 versandter Ressourcenerfassungsbögen
(Arzt, Patient) sind von sechs niedergelassenen Dermatologen und acht
Krankenhausambulanzen eine Anzahl von 184 Patienten dokumentiert worden.
Die betreuenden Ärzte dokumentierten retrospektiv auf Basis der Krankenakte
Krankheitsverlauf und damit verbundene medikamentöse und nicht medikamentöse
Ressourcenverbräuche, wie Leistungen nach EBM, Einweisungen in Krankenhäuser
oder Rehaeinrichtungen und Arbeitsunfähigkeit. Im Patientenbogen
dokumentierten 184 Patienten den aus ihrer Perspektive erlebten Krankheitsverlauf
inklusive Ressourcenverbräuchen. Dabei wurden die innerhalb eines
Betrachtungsjahres angefallenen direkten und indirekten Kosten erfasst.
Erstere wurden in ambulante und stationäre Kosten, Patientenkosten
und Arzneimittelkosten unterteilt, indirekte Kosten wie Produktivitätsausfälle
wurden mit Hilfe des Friktionskostenansatzes ermittelt. Die beiden Fragebögen
DLQI und SF 36 dienten schließlich der Quantifizierung der Lebensqualität
der Patienten.
Die auf die GKV entfallenden Kosten lagen im Mittel bei
insgesamt 4.365,47 € (SD 6.337,27 €), die Gesamtkosten (inklusive
Produktivitätsverluste und Eigenleistungen der Patienten) bei mittleren
6.708,52 € (SD 8.007,31 €) pro Patient und Jahr. Die Patienten
wurden in drei Subgruppen unterteilt: Die Gesamtkosten waren dabei für
High need Patienten (mindestens zwei systemische Therapien nicht angesetzt
oder abgesetzt) mit 8.830,95 € (SD 10.069,15 €) am höchsten,
während dauerhaft in systemischer Therapie befindliche Patienten
einen Mittelwert von 7.148,92 € (SD 7.626,51 €) verursachten
und aktuell unter mittelschwerer oder schwerer Psoriasis leidende Patienten
ohne systemische Therapie 4.088,29 € (SD 4.776,36 €).
Bei der schweren Form der Psoriasis vulgaris handelt es sich um eine Erkrankung,
die mit hohen Kosten für die Krankenkassen, die Patienten und die
Volkswirtschaft verbunden ist. Für die Patienten ist der Therapieerfolg
trotz dieser hohen Kosten allerdings unbefriedigend.
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Prof. Dr.
med. Matthias Augustin
Klinische
und pharmakoökonomische Erfahrungen mit Biologicals in der Therapie
der Psoriasis
Klinik für Dermatologie und Venerologie, Universitäts-Klinik
Hamburg-Eppendorf
Die Psoriasis vulgaris gehört in den westlichen Ländern
mit einer Prävalenz von 1 – 4 % zu den häufigsten Hautkrankheiten.
Während die leichteren Formen der Psoriasis meist mit topischer Therapie
und UV-Licht ausreichend behandelbar sind, bedürfen mittelschwere
und schwere Formen oftmals der systemischen immunsuppressiven Therapie
und der PUVA-Behandlung, teils auch der stationären multimodalen
Therapie.
Die Behandlung der Psoriasis hat durch die Einführung der so genannten
Biologicals in den letzten Jahren eine wichtige Erweiterung erfahren.
Diese Präparate greifen in äußerst selektiver Weise in
die Pathogenese der Psoriasis ein und modulieren die T-Zell-vermittelten
Immunreaktionen der Haut. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt stellen die
Biologicals Therapeutika der Wahl für so genannte „High-need-Patienten“
mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis dar. Sie sind zulassungsgemäß
dann indiziert, wenn die bisherigen Therapiemaßnahmen mit den herkömmlichen
Systemtherapeutika und PUVA nicht ausreichend angesprochen haben oder
wegen Nebenwirkungen beziehungsweise Kontraindikationen nicht eingesetzt
werden können.
Nach klinischer Erfahrung zeigt sich schon wenige Monate
nach Markteinführung in Deutschland, dass durch den Einsatz der Biologicals
vielen Patienten geholfen werden kann, die die herkömmlichen Systemtherapeutika
nicht oder nur unter Inkaufnahme schwerer Nebenwirkungen anwenden konnten.
Bei sachgerechter Anwendung haben sich die Biologicals als sehr gut verträglich
und vergleichsweise nebenwirkungsarm erwiesen. Die aus klinischen Studien
bekannte Response von ca. 30 % – 70 % (PASI 75-Reduktion) findet sich
auch in der klinischen Anwendung wieder. Auch Non-Responder auf die Immunsuppressiva
sprechen nach eigenen Erfahrungen zum Teil gut auf Biologics an.
Angesichts der im Vergleich zur herkömmlichen Therapie deutlich höheren
Arzneimittelkosten ist zu diskutieren, welches Segment der Patienten mit
Plaque-Psoriasis zukünftig behandelt werden kann. Schon jetzt lassen
sich hierzu folgende Thesen formulieren:
1. Die direkten und indirekten Kosten der Psoriasis sind vergleichsweise hoch. Sie betreffen nicht nur die Kostenerstatter, sondern auch in erheblichem Maße die Volkswirtschaft und die Patienten selbst.
2. Insbesondere die mittelschweren und schweren Formen der Psoriasis gehen mit erheblichen Einbußen an Lebensqualität und ausgeprägten Krankheitsbelastungen einher.
3. Der hohe Leidensdruck rechtfertigt die qualifizierte konsequente Therapie dieser Erkrankung durch geeignete ambulante und gegebenenfalls stationäre Maßnahmen.
4. Die Wirtschaftlichkeit der gewählten Therapieformen ist auch in der Psoriasisbehandlung stets zu beachten. Wirtschaftlichkeit heißt jedoch nicht „Kostenminimierung“, sondern eine verantwortungsbewusste Abwägung zwischen den entstehenden Kosten und dem Nutzen, der allein bei Rückgewinnung einer hohen Lebensqualität schon beträchtlich ist.
5. Diese Verbesserung der Lebensqualität und die Minderung des Leidensdruckes stellen erhebliche Nutzwerte dar, die in einer ökonomischen Gesamtbetrachtung ausdrücklich zu würdigen sind.
6. Innovative Therapeutika, darunter auch die „biologics“, können trotz höherer initialer Kosten durchaus kosteneffektiv sein, da sie günstige Wirksamkeits- und Nebenwirkungsprofile aufweisen, dadurch zur verbesserten Lebensqualität und zu verminderten Folgekosten beitragen. Die notwendigen Daten zur exakten Berechnung der Kosten-Nutzwert-Ratio werden in den nächsten Jahren zu erheben sein.
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Apoptoseinduktion
durch Toll-like-Rezeptoren-7-Agonisten bei Keratinozyten und Fibroblasten
in der Gewebekultur
Klinik
für Dermatologie, Universitätsklinikum Charité, Berlin
unter Mitarbeit von Thomas Meyer, IPM Hamburg
Toll like receptor 7 (TLR7) agonists represent
a new group of immune response modifiers including imiquimod and resiquimod
(R-848). Topically applied imiquimod was used for the treament of both
genital warts and benign and malignant epithelial lesions.
Based on the induction of interferons and other cytokines in vitro and in vivo, regression of epithelial lesions probably depends on induction of both innate and cellular immune responses. Since clinical remission is not always associated with inflammation, other mechanisms may also be involved.
Using two different assays for detection of apoptosis (TUNEL test and gel analysis of DNA fragmentation), we observed induction of apoptosis by imiquimod in human epithelial cell lines (HeLa S3) and keratinocytes (HaCaT, A431 cells), as well as in mouse fibroblasts (McCoy cells). These findings suggest that the mode of action of imiquimod to eliminate virus infected, dysplastic or neoplastic epithelial cells may also include the induction of apoptotic processes.
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PD Dr. med. Julia Welzel
Beurteilung von Änderungen der Struktur und Funktion normaler menschlicher Haut mittels optischer Kohärenztomographie
Klinik
für Dermatologie, Klinikum Augsburg
Die optische Kohärenztomographie (OCT) ist
eine nichtinvasive Methode zur hochauflösenden Darstellung der Haut.
Mit einer axialen und lateralen Auflösung um 4 µm und einer
Detektionstiefe von bis zu 1 mm können in den zweidimensionalen Tiefenschnittbildern
corneale, epidermale und dermale Strukturen abgegrenzt werden. Neben klinischen
Indikationen zur Tumordiagnostik eignet sich OCT insbesondere zur Verlaufskontrolle
entzündlicher Hauterkrankungen und zur Quantifizierung von Therapieeffekten.
Systematische Studien haben gezeigt, dass Veränderungen
der Dicke der Hornschicht und Epidermis im OCT-Bild objektivierbar sind.
Die Zusammensetzung der Dermis beeinflusst Parameter wie Lichtstreuung
und -absorption. Somit liefert OCT im Vergleich zu anderen Bioengineering-Methoden
zusätzliche Informationen über die Morphologie oberflächlicher
Anteile der Haut, die sich insbesondere zum Monitoring von Wundheilung
und zur Messung von Steroidatrophie als sehr wertvoll erwiesen haben.
Abb.:
OCT einer experimentellen Wunde. Oben Befund direkt nach Inzision mit
zentralem Defekt. Unten nach 18 Tagen. Die Oberfläche ist geschlossen,
die Lichtstreuung ist im Zentrum im Bereich des Granulationsgewebes und
der frischen Fibrose verstärkt. 6 mm x 1,7 mm.
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Prof. Dr.
med. Hans Christian Korting
Das Konzept der evidenzbasierten Kosmetologie
Klinik
und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie,Ludwig-Maximilians-Universität,
München
Das europäische Kosmetikrecht sieht seit einiger
Zeit vor, dass Wirkkosmetika – sofern sie von einem auf einen bestimmten
Stoff ausgerichteten Wirkversprechen begleitet werden – in entsprechender
Weise durch experimentelle Untersuchungen dokumentiert sein müssen.
Im Alltag ist aber bislang keineswegs gewährleistet, dass entsprechende
geeignete Untersuchungen tatsächlich durchgeführt werden, wie
sie bei Topika heute angesichts des Zulassungsverfahrens die Regel sind.
Hier setzt das Konzept der evidenzbasierten Kosmetologie an: Bei den Kosmetika mit ausgelobtem Wirkstoff soll in wenigstens einer randomisierten kontrollierten Studie am Menschen gezeigt worden sein, dass die beanspruchte Wirkung bei dem wirkstoffhaltigen Präparat tatsächlich größer ist als bei dem korrespondierenden wirkstofffreien Präparat (Vehikel beziehungsweise „Placebo“) bei adäquater Verträglichkeit.
Konkrete Beispiele für derartige Präparate gibt es bereits. Dies trifft zum Beispiel auf Mittel für lichtgeschädigte Altershaut mit einer speziellen Vitamin C-Zubereitung oder Liponsäure ebenso zu wie auf ein 40%iges Urea-Präparat für Xerosis der Fußsohlen. Auch bei den Mitteln, die in ihrer Zielstellung speziell mit der Körperwahrnehmung zu tun haben, gibt es bereits Beispiele, etwa eine 2%ige Coffein-Liposomen-Creme für Cellulite und eine 0,25%ige Centella asiatica-Extrakt-haltige Creme zur Verhütung von Schwangerschaftsstreifen.
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PD Dr. Oliver Werz (1)
Hyperforin
als dualer Inhibitor von Cyclooxygenase-1 und 5-Lipoxygenase
unter
Mitarbeit von Dana Albert (1), Christian Feißt (1), Ilse Zündorf
(2), Theo Dingermann (2), Walter E. Müller (3) und Dieter Steinhilber
(1)
(1) Institut
für Pharmazeutische Chemie,
(2) Institut für Pharmazeutische Biologie,
(3) Pharmakologisches Institut, Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität,
Frankfurt am Main
Das Acylphloroglucinolderivat Hyperforin ist der
hauptsächlich vorkommende lipophile Bestandteil der Pflanze Hypericum
perforatum (Johanniskraut), die traditionell in der Volksmedizin zur topischen
Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen, Verbrennungen und
schlecht heilenden Wunden angewandt wird.
Als molekulare Basis für diese antiinflammatorischen
Eigenschaften fanden wir, dass Hyperforin die Bildung von Eikosanoiden
durch Hemmung der 5-Lipoxygenase (5-LO) und Cyclooxygenase-1 (COX-1) in
vivo und in vitro supprimiert. Sowohl COX-1 als auch 5-LO sind Schlüsselenzyme
der Arachidonsäurekaskade, die zur Bildung bioaktiver Lipidmediatoren
führt, welche zu entzündlichen Erkrankungen in verschiedenen
Geweben beitragen.
In Thrombin- oder Ionophor-stimulierten menschlichen Thrombozyten hemmt
Hyperforin die COX-1-Produktbildung mit einem IC50 Wert von 0,3 bzw. 3
µM und ist damit etwa 3- bis 18fach potenter als Aspirin. Bei ähnlichen
Konzentrationen wird die COX-1 Aktivität in zellfreien Systemen gehemmt.
Die COX-2 wird dagegen von Hyperforin nicht inhibiert. In menschlichen
polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) hemmt Hyperforin die 5-LO-Produktbildung
mit einem IC50 Wert von 1,2 µM und ist somit mit dem bekannten 5-LO-Inhibitor
Zileuton (IC50 = 0,5 bis 1 µM) fast äquipotent.
Experimente mit gereinigter humaner 5-LO zeigen, dass Hyperforin ein direkter
5-LO-Inhibitor (IC50 = 90 nM) ist. Detaillierte Untersuchungen des molekularen
Wirkmechanismus der 5-LO legen nahe, dass Hyperforin seine inhibitorischen
Effekte über eine putative Phospholipidbindungsstelle innerhalb der
C2-Domäne der 5-LO vermittelt, was eine neue Strategie für die
pharmakologische Intervention mit der 5-LO darstellt.
Zusammenfassend fungiert Hyperforin als dualer Inhibitor der 5-LO und COX-1, sowohl in intakten Zellen als auch in zellfreien Systemen, was therapeutisches Potential bei entzündlichen und allergischen Erkrankungen impliziert, die mit Eikosanoiden in Verbindung stehen.
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Prof. Dr.
med. Werner Aberer
Klinische Bedeutung einfach positiver Epikutantest-Reaktionen
auf Lanolinalkohol
Universitäts-Hautklinik,
Medizinische Universität Graz
Wollwachsalkohole (Lanolin) finden breite Verwendung in verschiedenen Kategorien von Kosmetika und topischen Dermatika, aber auch in Haushaltsprodukten – wie Möbelpolituren und Schuhcremes, in Kühlschmierstoffen, in Leder und Pelzen, Textilveredelungsmitteln, in Papieren und Druckfarben, in selbstklebendem Pflaster, in Schmiermitteln zum Aufziehen von Autoreifen, usw.
So groß ihre Bedeutung somit in zahlreichen Produkten des täglichen Lebens ist, so umstritten ist auch ihre Relevanz als Allergen. Manche namhafte Autoren stellen ihre sensibilisierende Wirkung in Abrede, was überraschend erscheinen mag im Hinblick auf den Stellenwert von Wollwachsalkoholen in den Allergenhitlisten: Dort nehmen sie einen führenden Platz ein, mit einer Sensibilisierungsquote um 4 %, und die Sensibilisierungsraten steigen weiter.
In den Daten des IVDK aus den Jahren 2001 bis 2003 an 25.735
Testpatienten reagierten 6,8 % auf 30 % Lanolinalkohol. 1,9 % der Ergebnisse
wurden als fraglich gewertet und 0,1 % als irritativ. Von den positiven
erhielten nur 0,1 % eine Bewertung mit stark positiv (+++) beziehungsweise
1,0 % deutlich positiv (++); aber 3,6 % reagierten nur schwach positiv
(+). Und diese einfach positiven Reaktionen stellen tatsächlich ein
Problem dar: Aufgrund der Datenlage (Altersverteilungen, MOAHLFA, etc.)
des IVDK kann gesagt werden, dass zwei- und dreifach positive Reaktionen
mit ziemlicher Sicherheit eine echte allergische Reaktion anzeigen, während
unter den einfach positiven Reaktionen sehr wahrscheinlich ein nicht unerheblicher
Anteil falsch positiver (irritativer) Reaktionen ist. In einer Studie
an 50 Patienten, die im Epikutantest nur eine einfach positive Reaktion
aufwiesen, wurde mit einer wollwachshaltigen Pflegesalbe ein modifizierter
Gebrauchstest (ROAT) durchgeführt. Dabei zeigten 42 Patienten keine
Reaktion, nur 16 % reagierten positiv. Und tatsächlich hatten diese
42 Patienten in weiterer Folge bei der Applikation von lanolinalkoholhaltigen
Hautpflegeprodukten auf nicht ekzematöser Haut keine Probleme.
Resümee: Im Epikutantest schwach positive Reaktionen auf Wollwachsalkohole
sind häufig; meist weisen diese keine klinische Relevanz auf. Bedeutend
dabei sind:
Die Interpretation einer „Lanolinalkoholallergie“ muss somit
differenziert erfolgen. Ein ROAT beziehungsweise Gebrauchstest sind meist
zu empfehlen, bevor unkritich ein Allergiepass auf diese sehr wichtige
Substanzgruppe ausgestellt wird.
Literatur:
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Prof. Dr. med. Matthias Schmuth
Neuere Aktivatoren für nukleäre Hormonrezeptoren: Perspektiven in der Dermatotherapie
Universitätsklinik
für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck
Nukleäre Hormonrezeptoren wurden durch spezifische
Liganden aktiviert und modulieren im Zellkern die Aktivität von Genen.
Zu den nukleären Hormonrezeptoren gehören neben den klassischen
Hormonrezeptoren (Glukokorticoid-, Mineralokortikoid-, Östrogen-,
Progesteron- und Androgen-Rezeptoren) weitere aus der dermatologischen
Therapie bekannte Zielstrukturen, die Retinoid-Rezeptoren (RAR, RXR) und
der Vitamin D-Rezeptor (VDR). Letztere wirken nach ihrer Aktivierung durch
Liganden in Verbindung mit dem Retinoid X-Rezeptor (RXR) auf Schlüsselgene
der Signaltransduktion, der Proliferation, der Differenzierung, des Zelltods
und der Entzündung. Da sich die pharmakologische Manipulation mehrerer
Mitglieder dieser Molekülfamilie bereits in der dermatologischen
Therapie bewährt hat, sind neue Mitglieder dieser Rezeptorfamilie,
darunter die Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptoren (PPAR) und die
Liver X- Rezeptoren (LXR) vielversprechende therapeutische Zielstrukturen.
Bevor sie ihre Wirkung ausüben können, werden
nukleäre Hormonrezeptoren durch Liganden aktiviert. Zu den körpereigenen,
natürlichen Liganden gehören Lipide, welche im Falle der klassischen
Hormonrezeptoren üblicherweise eine Steroidstruktur aufweisen. Die
neueren Mitglieder der Rezeptorfamilie hingegen werden vielfach durch
nicht-steroidale, lipophile Substanzen aktiviert. Zum Zeitpunkt der Erstbeschreibung
von PPAR und LXR waren ihre Liganden zunächst nicht bekannt, was
ihnen den Beinamen “Waisenrezeptoren” (Orphan Receptors) eingetragen
hat. Die Tatsache, dass Hormonrezeptoren heutzutage auf der Basis von
DNA-Sequenzvergleichen vor ihren Liganden beschrieben werden, prägte
den Begriff der reversen Endokrinologie.
Es wird angenommen, dass jeder Rezeptor distinkte Signaltransduktionswege
reguliert und dass die Richtung der Regulation zusätzlich durch die
Wahl des Liganden gesteuert werden kann. Entsprechend zeichnen sich die
verschiedenen Rezeptoren durch differenzielle Wirkprofile und damit auch
Nebenwirkungsprofile aus, die für die dermatologische Therapie nutzbar
gemacht werden können.
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Dr. med. Paul-G.
Sator
Objektive Charakterisierung der lichtbedingten
Hautalterung mittels hochfrequentem Ultraschall bei PUVA-behandelten Psoriasispatienten
Dermatologie,
Krankenhaus Lainz & Universität Wien, Allgemeines Krankenhaus,
Wien
Hintergrund: Die Hautalterung kann in intrinsische (chronologische)
und in lichtbedingte (photoageing) Hautalterung eingeteilt werden. Photoageing
stellt einen zusätzlichen UV-bedingten Schaden des Alterungsprozesses
dar.
Ziel: Das Ziel der Studie war, mögliche Unterschiede
zwischen der Haut von Patienten mit Photochemotherapie (PUVA) und unbehandelten
Gesunden mittels eines Hochfrequenzultraschalls aufzuzeigen.
Methode: 124 freiwillige Personen (21 –
88 Jahre, Median 52 Jahre, 62 Frauen und 62 Männer), 62 PUVA behandelte
Patienten mit Psoriasis vulgaris und 62 Gesunde als Kontrolle wurden in
die Studie eingeschlossen. Die Hautdicke und ein so genanntes “subepidermal
low-echogenic band” (SLEB), ein Parameter für einen UV-Schaden,
wurden an 12 verschiedenen Körperstellen gemessen.
Ergebnisse: Die Haut von Frauen ist dünner als die von Männern.
Die Hautdicke von PUVA behandelten Patienten nimmt mit dem Alter vermehrt
ab im Vergleich zu den Kontrollpatienten. Es zeigte sich ein klarer Zusammenhang
zwischen dem Auftreten von SLEB und PUVA-Therapie bei Psoriasispatienten.
Zusammenfassung: Eine Langzeitbehandlung von Psoriasispatienten
mit PUVA führt zu einer vermehrten Verdünnung der Haut im Vergleich
zu gleichaltrigen Kontrollprobanden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der
Ultraschall eine geeignete Methode zur Untersuchung der Auswirkungen einer
PUVA-Therapie auf die Hautalterung darstellt.
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