1998: 2. Jahrestagung der GD am 6. Mai 1998 in Wiesbaden

	Programm der Jahrestagung
	Referenten und Moderatoren
	Abstracts
	Fotos (alle Fotos Kaspar Müller-Bringmann)

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Referenten und Moderatoren

Professor Dr. Rolf Daniels, Techn. Univ. Carolo-Wilhelmina, Institut für Pharmaz. Technologie, Mendelsohnstraße 1, D-38106 Braunschweig. Apotheker Hans-Günter Friese, Präsident der ABDA – Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände, Markt-Apotheke, Karl-Wildschütz-Straße 4, D-58730 Fröndenberg. Dr. Bernard Gabard, Spirig AG, Froschacker 434, CH-4622 Egerkingen. Professor Dr. Max Gloor, Hautklinik, Klinikum der Stadt Karlsruhe, Moltkestraße 120, D-76133 Karlsruhe. Apothekerin Anja Gysler, Pharmaz. Institut der FU, Königin-Luise-Str. 2+4, D-14195 Berlin. Professor Dr. Frank Hevert, Galderma Laboratorium GmbH, Eichendorffweg 5, D-88396 Biberach an der Riss. Dr. Bernd Hünerbein, Löwen-Apotheke, Markt 2, D-06618 Naumburg/Saale. Dr. Winfried Klövekorn, Römerstraße 4, D-82205 Gilching. Professor Dr. Klaus Müller, Westfälische Wilhelms-Universität, Institut für Pharmaz. Chemie, Hittorfstraße 58-62, D-48149 Münster. Professor Dr. Rainer Helmut Müller, Pharmaz. Institut der FU, Pharm. Technologie, Kelchstraße 31, D-12169 Berlin. Dr. Karl-Heinz Nietsch, Hoechst Marion Roussel, Königsteiner Straße 10, D-65812 Bad Soden am Taunus.Dr. Jürgen Reimann, Hermes Arzneimittel GmbH, Georg-Kalb-Straße 5-8, D-82049 Grosshesselohe. Professor Dr. Thomas Ruzicka Hautklinik der Medizinischen Einrichtungen der Heinrich-Heine-Universität Moorenstraße 5, D-40225 Düsseldorf. Dr. Ulrich Schäfer, Universität des Saarlandes, Fachrichtung Biopharmazie u. Pharmaz. Technologie, Postfach 151150, D-66041 Saarbrücken. Priv.-Doz. Dr. Nanna Schürer, Judenbühlweg 28, D-97082 Würzburg. Professor Dr. Horst Spielmann, ZEBET im BgVV, Diedersdorfer Weg 1, D-12277 Berlin. Professor Dr. Anton Stütz, Sandoz Forschungsinstitut GmbH, General Dermatology, Brunner Straße 59, A-1235 Wien. Dr. Rudy Susilo, Trommsdorf GmbH, Trommsdorff Straße 2-6, D-52475 Alsdorf. Dr. Jens J. Thiele, Institut für Physiologische Chemie 1, Heinrich-Heine-Universität Universitätsstraße 1, D-40225 Düsseldorf.

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Abstracts

Prof. Dr. Anton Stütz, Wien

Entwicklung neuer dermatischer Wirkstoffe: Ziele und Methoden

Forschung und Entwicklung in der pharmazeutischen Industrie ist aufwendig und risikoreich. Entsprechend einer Publikation in Nature 1996 müssen im statistischen Mittel mehr als 6000 neue Substanzen hergestellt und getestet, sowie daraus mehr als 20 Verbindungen entwickelt werden, damit ein neuer Wirkstoff registriert werden kann. Der zeitliche Aufwand dafür beträgt zehn bis 15 Jahre. Die Entwicklung eines neuen Medikaments kostet ca. 500.000 Millionen Mark.

Bei der topischen Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen gehören Kortikosteroide zu den am meisten verwendeten Therapeutika. Dabei treten jedoch, insbesondere bei chronischer Gabe, eine Reihe von Nebenwirkungen auf. Die Suche nach Alternativen zu den Kortikosteroiden entspricht daher einem wichtigen medizinischen Bedürfnis.

In pharmakologischen Studien an einem neuen Model der allergischen Kontaktdermatitis wurde beobachtet, daß immunmodulierende Verbindungen vom Typ Ascomycin und FK 506, nicht aber Rapamycin oder Cyclosporin A, nach topischer Applikation eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen (1). In einer ersten klinischen Untersuchung an Psoriasispatienten wurde gefunden, daß das Ascomycinderivat SDZ 281-240 in einem Microplaque-Assay eine gegenüber dem ultrapotenten Kortikosteroid Clobetasol vergleichbare Wirksamkeit aufweist (2).

Nach intensiven Untersuchungen über Struktur-Wirksamkeitsbeziehungen des Macrolactams Ascomycin wurde SDZ ASM 981 zur Entwicklung ausgewählt. Diese Verbindung besitzt hohe antiinflammatorische Wirksamkeit in Tiermodellen der allergischen Kontaktdermatitis, aber im Gegensatz zu Kortikosteroiden keine Hautatropie Nebenwirkung (3). In ersten klinischen Untersuchungen wurde hohe Wirksamkeit gegen atopische Dermatitis, Kontaktallergie und Psoriasis beobachtet. Zur Zeit wird SDZ ASM 981 in Phase 11 Multizentren-Studien getestet.

Literatur: 1 J. G. Meingassner und A. Stütz; J. Invest. Dermatol., Vol 98, 85-855 (1992). 2 K. Rappersberger et al; J. Invest. Dermatol., Vol 106, 70-710 (1996). 3 M. Grassberger et all; Brit. J. Dermatol., Vol 137, 568-576 (1997).

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Prof. Dr. Klaus Müller, Münster

Gezielte Wirkstoffabwandlung in der Optimierung dermatischer Wirkstoffe am Beispiel von Dithranol-Derivaten

Dithranol (Anthralin, 1,8-Dihydroxy-9(10H)-anthracenon) wird seit dem letzten Jahrhundert zur Therapie der Psoriasis verwendet und gehört auch heute noch zu den wirksamsten Antipsoriatika. Leider kommt es oft zu einer schmerzhaften Hautreizung und Entzündung der nicht befallenen Hautpartien sowie zu Verfärbungen der Haut und der Wäsche. Diese Nebenwirkungen sind oft der Anlaß zum Abbruch der Therapie.

Es gibt zahlreiche Hinweise dafür, daß die biochemische Basis für den molekularen Wirkmechanismus eng mit der Redoxaktivität des Dithranols assoziiert ist. Als eigentliche Wirkspezies dieser chemisch instabilen Substanz gelten Radikale und reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die bei der Autoxidation des Dithranols entstehen. Die dafür essentiellen Partialstrukturen konnten wir durch eine Analyse struktureller Faktoren im Dithranolgerüst identifizieren. Da die Wirkspezies auch für die proinflammatorischen Effekte verantwortlich sind, synthetisierten wir Moleküle, die eine Kontrolle über die Bildung von ROS erlauben, um zu evaluieren, ob eine Trennung der antipsoriatischen und proinflammatorischen Effekte möglich ist.

Prooxidatives Verhalten der Moleküle quantifizieren wir im Desoxyribose-Assay, der als Nachweis von ROS wie Hydroxyl-Radikalen gilt. Die Hemmung der Lipidperoxidation in Modellmembranen aus Phospholipid-Liposomen dient zur Untersuchung des antioxidativen Verhaltens. Im Hinblick auf das antiinflammatorische Potential untersuchen wir die Derivate mit modulierten Redox-Eigenschaften auf Hemmung der 5Lipoxygenase (5-L0) in polymorphkernigen Leukozyten und der 12-LO in Mäuseepidermis. Darüber hinaus wurden die Verbindungen auf antiproliferative Effekte gegenüber Keratinozyten (HaCaT-Zellkulturen) geprüft.

Im allgemeinen läßt sich die ROS-Bildung durch Substitution in 10-Stellung des Dithranol-Kerns, aber auch durch Einführung geeigneter Substituenten in 2- oder 3Position deutlich vermindern. Während Dithranol die Lipidperoxidation stimuliert, zeigen die neuen Substanzen sogar eine ausgeprägte inhibitorische Wirkung auf die Radikal-induzierte Peroxidation in Modellmembranen. Untersuchungen zur Hemmung der 5-LO dokumentieren, daß die Bildung von ROS keine Voraussetzung für eine potente inhibitorische Wirkung auf das Enzym ist. Trotzdem sind Derivate mit ausgeprägtem prooxidativem Verhalten meist gute 5-LO-Inhibitoren. Auch unter den nichtprooxidativen Inhibitoren befinden sich Substanzen, deren 1C50 -Werte im submikromolaren Bereich liegen. Die inhibitorischen Effekte auf die epidermale 12-LO hingegen lassen sich gegenüber Dithranol nur geringfügig verbessern. Trotz Strukturvariation bleiben aber die an sich gut ausgeprägten antiproliferativen Eigenschaften des Dithranols in den neuen Molekülen erhalten, was entsprechende Untersuchungen an Keratinozyten belegen. Obwohl für eine potente Hemmung des Keratinozytenwachstums ein Mindestmaß an prooxidativer Wirkung nötig erscheint, läßt sich die Bildung von ROS gegenüber Dithranol bei vergleichbarer antiproliferativer Aktivität deutlich reduzieren. Dies führt gleichzeitig zu einer verminderten Zytotoxizität auf die Zellmembran.

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Prof. Dr. Rainer Müller und Anja Dingler, Berlin

Feste Lipidnanopartikel als kutane Wirkstoffträger: Vitamin E als Beispiel

Im Jahr 1986 führte die Firma Dior mit ihrem Produkt "Capture" die Liposomen auf dem Kosmetikmarkt ein. Dies verhalf den Liposomen dann auch zum Durchbruch bei den Pharmazeutika. Beispiele für topische Präparate sind Pevaryl-Lipogel und Heparin-Pur. Ein Analogprodukt sind die aus nichtionischen Tensiden zusammengesetzten Niosomen von L'Oreal. Seit dieser Zeit gab es keine vergleichbare Neueinführung eines nanopartikulären Wirkstoffträgersystems.

Die festen Lipidnanopartikel (Solid Lipid Nanoparticles - SLN, Lipopearls sind die nächste Generation nach den Liposomen. Es sind Partikel mit einer mittleren Partikelgröße im Nanometerbereich, das heißt ca. 80 nm bis maximal 1000 nm. Sie bestehen aus einem festen Lipid, das in wäßriger Dispersion mit einem Tensid oder Polymer stabilisiert ist. Die Herstellung der SLN erfolgt durch Hochdruckhomogenisation von Lipiden im geschmolzenen Zustand (sog. Heißhomogenisation) oder im festen Aggregatzustand (sog. Kalthomogenisation). Die Produktion ist relativ einfach. Bei der Heißhomogenisation wird der Wirkstoff im geschmolzenen Lipid gelöst, die geschmolzene Lipid-Wirkstofflösung in eine heiße Tensidlösung gegossen (ca. 50-901) C) und mit einem Rührer eine Rohemulsion hergestellt, die anschließend bei 500 bar mit drei Zyklen hochdruckhomogenisiert wird. Nach Abkühlen der erhaltenen Nanoemulsion bilden sich feste Lipidnanopartikel. Bei der Kalthomogenisation wird die Lipid-Wirkstoffschmelze abgekühlt, das erstarrte Lipid zu Mikropartikeln gemahlen, die in kalter Tensidlösung suspendiert werden. Die Mikropartikelsuspension wird dann im festen Zustand homogenisiert, die Kavitationskräfte zerreißen die Mikropartikel zu Lipidnanopartikeln. Letztere Methode eignet sich besonders für temperatursensitive und hydrophile Wirkstoffe.

SLN vereinigen Vorteile von Emulsionen, Liposomen und festen Polymernanopartikeln:

1 . großtechnische Herstellungsmöglichkeit und 2. geringe In vivo-Toxizität analog zu Emulsionen und Liposomen, 3. feste Matrix analog zu Polymernanopartikeln, die a) inkorporierte Wirkstoffe gegen chemische Zersetzung schützt und b) eine kontrollierte Einstellung des Wirkstoff-Freisetzungsprofils erlaubt, 4. bei topischer Applikation Filmbildung auf der Haut und 5. okklusiver Effekt mit dadurch 6. gesteigerter Wirkstoffpenetration.

Die Einarbeitung von SLN in Topika ist simpel. Entweder rührt man eine konzentrierte wäßrige SLN-Dispersion in eine Creme oder Lotion ein oder man ersetzt bei der Herstellung direkt einen Teil des Wassers durch SLN-Dispersion. Herstellung und Eigenschaften der SLN werden am Beispiel von Vitamin E als Wirkstoff abgehandelt.

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Apothekerin Anja Gysler, Berlin

Relevanz des kutanen Arzneistoffmetabolismus für die Nutzen-Risiko-Relation von Dermatika: Prednicarbat als Beispiel

Topische Glucocorticoide werden wegen ihrer hohen antiinflammatorischen Potenz in der Therapie entzündlicher Hautkrankheiten eingesetzt. In klinischen Studien erwiesen sich Vertreter der Gruppe der nichthalogenierten, doppelt veresterten Glucocorticoide, z. B. Prednicarbat (PC), als wesentlich schwächer atrophogen wirksam verglichen mit equipotenten fluorierten Monoestern wie Betamethason-17-valerat (BM17V). Um aufzuklären, ob die bessere Nutzen/Risiko-Relation ihre Ursache in zellspezifischen Unterschieden der Metabolisierung von PC und BM17V hat, wurden humane Keratinozyten und Fibroblasten untersucht. Bei der enzymatischen Esterhydrolyse von BM17V zu Betamethason (BM) ließ sich kein Aktivitätsunterschied zwischen den Zelltypen feststellen, während PC in Keratinozyten mit hoher, in Fibroblasten hingegen mit sehr niedriger Eliminationskonstante zu Prednisolon-17-ethylcarbonat (P17EC) hydrolysiert wurde. Die Zellversuche zeigten eindeutig, daß die sich anschließende Hydrolyse zum freien Alkohol Prednisolon (PD) über die Bildung einer Zwischenstufe, dem PrednisoIon-21-ethylcarbonat (P21EC), abläuft. Weiterhin ließ sich verdeutlichen, daß die P21EC-Bildung kein enzymatisch katalysierter Prozeß, sondern eine intramolekulare Umlagerung ist. Am Modell der rekonstruierten Epidermis wurde dann der Einfluß der Penetration auf die Biotransformation von PC und BM 1 7V untersucht. PC wurde nur in der lebenden Epidermis - nicht im Stratum corneum - zu P17EC hydrolysiert. Im Gewebe ließen sich ausschließlich die Muttersubstanz selbst und der 17-Monoester detektieren, während das Akzeptormedium beide Monoester, aber kein PC enthielt. Die intramolekulare Umlagerung fand demnach nicht innerhalb der Gewebestruktur, sondern erst nach Austritt in das Medium statt. Nach Applikation der BM17V-Zubereitung wurde in der lebenden Epidermis nur die Ausgangsverbindung, im Rezeptormedium wiederum zusätzlich Betamethason-21-valerat aufgefunden. Am Ex-vivo-Modell exzidierter Humanhaut wurden nach Applikation der PC-Creme, bzw. -Salbe, in den Mikrotomschnitten der Haut mit zunehmender Schichttiefe sinkende Konzentrationen der Muttersubstanz und des 17-Monoesters detektiert. Im Akzeptorfluid fanden sich - nach Einstellung einer Sättigungskurve innerhalb der ersten Stunde - beide Monoester, jedoch kein PC. Durch das Modell der exzidierten Humanhaut penetrierte ca. 1,7fach weniger Substanz als durch die rekonstruierte Epidermis. Ein Einfluß der Vehikelzusammensetzung auf das Penetrationsverhalten der Steroide war nicht nachweisbar, jedoch konnte nach Applikation einer zehnfach höher konzentrierten Salbe - nicht der entsprechenden Creme - eine ansteigende Konzentrations-Zeit-Kurve festgestellt werden. Der bemerkenswerteste Unterschied zwischen der PC- und der BM17VPenetrationsstudie lag in einer wesentlich niedrigeren P17EC-Konzentration aller Schichten des Hautgewebes.

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Prof. Dr. med. Horst Spielmann, Berlin

Ersatz von Tierversuchen zur sicherheitstoxikologischen Prüfung von Kosmetika: Stand der Entwicklung in Europa

Die Richtlinie der EU Kommission "zur Verschiebung des Termins, von dem an Tierversuche für Bestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen kosmetischer Mittel untersagt sind" (Richtlinie 97/18/EG) vom 17. April 1997 sieht ein generelles Verbot des Inverkehrbringens von kosmetischen Mitteln vor, bei denen Bestandteile oder Kombinationen von Bestandteilen nach dem 30. Juni 2000 im Tierversuch geprüft wurden. Bis zum Inkrafttreten des Verbotes müssen die erforderlichen Ersatzmethoden entwickelt und diese und bereits vorhandene Methoden auf internationaler Ebene validiert werden. Falls Entwicklung und Validierung bis zum 30. Juni 2000 nicht erreicht werden können, sieht die EU Direktive vor, das Datum für das Inkrafttreten des Verbotes nach Anhörung des Wissenschaftlichen Ausschusses der EU für Kosmetika und "non-food Products" (Scientific Committee on Cosmetic Products, and Non-Food Products intended for Consumers = SCCNFP) am 1. Januar 2000 zu verschieben.

Die für den Verbraucherschutz zuständige Genraldirektion (DG) XXIV der EU in Brüssel muß dem Europäischen Parlament und dem Ministerrat der EU vor dem 1. Januar 2000 darüber Rechenschaft geben, welche Tierversuche zur sicherheitstoxikologischen Prüfung von Kosmetika vom 30. Juni 2000 an durch validierte tierversuchsfreie Methoden ersetzbar sind. Auf Expertenanhörungen, die 1996 -1998 in Brüssel bei der DG XXIV stattfanden, zeichneten sich folgende Lösungsmöglichkeit ab:

Vom 30. Juni 2000 an dürfen kosmetische Fertigprodukte, die in der EU vermarktet werden, nicht mehr im Tierversuch geprüft werden. Obwohl das der rechtlichen Lage in Deutschland seit 1987 entspricht, ist diese Regelung innerhalb der EU als Fortschritt zu werten, da nach Informationen der DG XXIV im Jahre 1995 noch in England, Frankreich und Österreich Tierversuche mit kosmetischen Fertigprodukten durchgeführt wurden. Zum Ersatz der für Kosmetika üblichen Tierversuche wird für die einzelnen Tierversuche der folgende zeitlich abgestufte Rahmen angestrebt, und zwar gemeinsam vom Europäischen Verband der Kosmetikindustrie (COLIPA) in Brüssel und dem EU Validierungszentrum für Alternativmethoden (ECVAM) im EU Forschungszentrum in Ispra (Italien):

Fertigprodukte: sofort. Hautpenetration, Hautreizung, Korrosivität und Phototoxizität von Inhaltsstoffen: 1998/99. Augenreizung von Inhaltsstoffen: nicht vor dem Jahr 2000.

Dieser Zeitplan ist nur bei erfolgreichem Abschluß der derzeit laufenden Validierungsstudien von COLIPA und ECVAM einzuhalten.

Im Vortrag werden der derzeitige Entwicklungsstand der In vitro-Methoden und ihre Grenzen für die genannten Gebiete der Sicherheitstoxikologie ausführlich beschrieben. Bei den übrigen sicherheitstoxikologischen Tierversuchen wird die Entwicklung und Validierung tierversuchsfreier Methoden noch länger dauern, das gilt insbesondere für die Prüfung auf sensibilisierende Eigenschaften an der Haut, die im Bereich der Kosmetika unerläßlich ist.

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Dr. Walter Leven, Meerbusch

Informationssyteme zu apothekenüblichen Dermokosmetika

Personen mit vorgeschädigter Haut, speziellen Haut- oder Haarproblemen oder bestimmten Stoffunverträglichkeiten aufgrund von Sensibilisierungen sind bei der Auswahl kosmetischer Mittel auf die Berücksichtigung individueller Kriterien angewiesen. Das über die Apotheke angebotene Sortiment an Dermokosmetika steht diesem Personenkreis als erste Wahl zur Verfügung. Die richtige Produktauswahl ist dabei jedoch nicht automatisch gewährleistet, sondern erfordert eine fachliche Beratungskompetenz, die sich wie im Arzneimittelbereich auf möglichst umfassende und unabhängige Informationssysteme stützt. Solche Informationssysteme müssen eine Aufgliederung des Angebotes dermokosmetischer Mittel nach Anwendungsbereichen beinhalten und Einzelangaben bereitstellen, die als Entscheidungskriterien bei der Produktbewertung und -auswahl herangezogen werden können. Neben der Auflistung der qualitativen Zusammensetzung zählen dazu weitere je nach Produkttyp relevante Angaben, beispielsweise zur Galenik, zum Lipidanteil, pH-Wert, Lichtschutz, Alkoholanteil, etc.

Ein Beispiel für ein solches, produktbezogenes, allerdings herstellerunabhängiges Informationssytem ist die Datenbank Dermopharmazeutische Produkte". In ihr sind nahezu alle apothekenüblichen Kosmetika klassifiziert und in ihrer stofflichen Zusammensetzung dokumentiert aufgeführt. Basierend auf einem Gliederungssystem mit neun Hauptgruppen und rund einhundert verschiedenen Produktsegmenten wird eine detaillierte Marktübersicht erstellt, was eine Produktauswahl auf der Basis des kompletten Angebots ermöglicht. Zu den einzelnen Dermokosmetika sind neben stofflichen Daten auch produktgruppenspezifische Kenndaten (Grundlage, Anteil wertgebender Komponenten, etc.) verzeichnet, die als weitere Bewertungskriterien bei der Empfehlung herangezogen werden können. Anhand der Inhaltsstoffangaben lassen sich die in der Praxis häufig auftretenden Fragen zum Vorkommen oder nach dem Ausschluß bestimmter Komponenten zuverlässig klären. Ergänzend wird durch eine Klassifizierung der Inhaltsstoffe in chemischer Hinsicht und in bezug auf ihren Verwendungszweck die Rezeptur der Produkte transparent gemacht. Als Grundlage für die Bezeichnungsweise und alle weiteren Stoffmerkmale dient der Dictionary der CTFA in seiner neuesten Fassung (7th Edition, 1997) mit den gültigen Regelungen für die EU.

Die Datenbank "Dermopharmazeutische Produkte" wird kontinuierlich in Zusammenarbeit mit der Industrie aktualisiert. Dabei hat die jetzt vorgeschriebene Deklarationspflicht in Verbindung mit den einheitlichen INCI-Namen zu einer erheblichen Verbesserung der Datenübermittlung geführt. Dennoch erscheint es wünschenswert, das Informationsmaterial besser den Erfordernissen zur Beurteilung dermokosmetischer Mittel anzupassen und hier Basisanforderungen bei der Produktbeschreibung gegenüber den Herstellern zu definieren, die über die reine Auflistung der Inhaltsstoffe hinausgehen. Ziel sollte es dabei sein, auch im Bereich der Dermokosmetika Informationsstrukturen wie bei den Arzneimitteln zu etablieren.

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Prof. Dr. Rolf Daniels, Braunschweig

Körperpflegelotionen für die trockene Haut: Galenik, Wirksamkeitsnachweise und Nutzen-Risiko-Bewertung

Die "Dermokosmetika-Liste" bzw. das EDV-Programm "Dermokosmetische Produkte" (Kresken/Leven) weisen für den Apothekenbereich 90 Körperpflegelotionen aus. Davon loben die Hälfte als Zweckbestimmung für die trockene Haut aus. Dies dokumentiert, daß Körperpflege aus der Apotheke häufig für die Anwendung auf empfindlicher und evtl. vorgeschädigter Haut vorgesehen ist. Grund hierfür ist nicht zuletzt die dort zu erwartende hohe Beratungskompetenz.

Eine qualifizierte Beratung setzt allerdings eine entsprechende Information über die Produkteigenschaften voraus, wie z.B. Galenik und Wirksamkeit sowie deren Nachweis.

Vergleicht man die Formulierungen der Körperpflegelotionen für die trockene Haut mit Produkten, die für die Anwendung auf normaler Haut bestimmt sind, so fällt primär auf, daß der Anteil der W/O-Formulierungen bei ersteren deutlich höher ist als bei den Lotionen für die normale Haut. Des weiteren ist typisch für diese Produkte, daß sie konserviert und parfümiert sind und keinen Alkohol enthalten. Der Lipidgehalt liegt meist im Bereich zwischen 25 und 30 Prozent. Häufig vorkommende Inhaltsstoffe sind: Lanolin und seine Derivate, Kohlenwasserstoffe, Triglyceride - meist Pflanzenöle -und Wirkstoffe, die den Feuchtigkeitsgehalt der Haut steigern und die Regeneration der Barrierefunktion fördern.

Typische Claims, die diese Produkte beanspruchen, umfassen eine fett- und feuchtigkeitspendende sowie schützende Wirkung. Eine Spezifizierung des Wirksamkeitsnachweises, der entsprechend der Kosmetikverordnung gefordert ist, erfolgt allerdings selten, sondern wird durch Zusätze wie "klinisch getestet" oder "dermatologisch (erfolgreich) geprüft" angedeutet. Grundsätzlich stehen sowohl klinische wie auch verschiedene biophysikalische Methoden zum Wirksamkeitsnachweis zur Verfügung. Eine Abwägung der Methoden läßt jedoch einen Vorteil der biophysikalischen Methoden erkennen.

Um zu einer positiven Nutzen-Risiko-Bewertung kommen zu können, muß neben der Wirksamkeit auch eine ausreichende Verträglichkeit gegeben sein. Hierfür ist zunächst die Auswahl von Hilfs- und Wirkstoffen mit bekannt guter Hautverträglichkeit maßgebend. Eine Aussage für die gesamte Formulierung läßt sich allerdings erst treffen, wenn geeignete Verträglichkeitsuntersuchungen durchgeführt wurden. Ober Art und Umfang der hierzu durchgeführten Prüfungen sind Informationen meist schwer zu beschaffen.

Vor diesem Hintergrund hat es sich die Fachgruppe Dermokosmetik der Gesellschaft für Dermopharmazie zur Aufgabe gestellt, eine Leitlinie zu erarbeiten, in der Mindeststandards für "gute" Körperpflegelotionen für die trockene Haut niedergelegt werden sollen. Diese können dann Basis für eine qualifizierte Beratung in der Apotheke sein, da bei Präparaten, die dieser Leitlinie entsprechen, von einer günstigen Nutzen-Risiko-Profil ausgegangen werden kann.

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Dr. Jens J. Thiele, Düsseldorf

Bedeutung von Vitamin E als Antioxidans in der Hornschicht

Das Stratum corneum (SC) ist durch seine besondere Lokalisation an der Schnittstelle zwischen Körper und Umwelt häufig und direkt pro-oxidativen Umweltfaktoren ausgesetzt, darunter Luftschadstoffe, UV-Strahlung und eine Vielfalt chemischer Oxidantien (1, 2). Das SC setzt sich zusammen aus einem einzigartigen, hochlipophilen 2 Kompartimenten System aus proteinreichen, kernlosen Strukturzellen ("Korneozyten"), die in eine lipidangereicherte interzelluläre Matrix aus multiplen Lipid-Doppelschichten ("Lipid-Bilayers") eingebettet sind; letztere sind insbesondere reich an Ceramiden, Cholesterol und freien Fettsäuren (3, 4). Die Lipidzusammensetzung und -struktur spielt eine Schlüsselrolle für die Aufrechterhaltung der Barriere-Integrität, welche der Erhaltung der Hautfeuchtigkeit und einer normalen Desquamation dient, zweier essentieller Faktoren gesunder Haut (5). Sowohl SC-Lipide als auch SC-Proteine werden durch exogene Noxen wie Ozon und UVA/UVB Strahlung oxidativ geschädigt (6, 7).

In vielen Studien konnte eine schützende Wirkung von topisch appliziertem Alpha-Tocopherol in bezug auf lichtinduzierte Schädigung und Karzinogenese gezeigt werden. Eigene Untersuchungen zeigten Effekte auf das gesamte oxidative Netzwerk in der Epidermis und Dermis mit Schutzwirkung gegen solar simuliertes UV-Licht (8) sowie eine schützende Wirkung gegen Ozon-induzierten oxidativen Stress (9). Um die protektiven Mechanismen von exogen appliziertem Alpha-Tocopherol besser zu verstehen, ist es notwendig, die physiologische Verteilung, antioxidative Aktivität und Regulation von Alpha-Tocopherol besser zu erforschen Die in der vorliegenden Arbeit zusammengefaßten Studien zeigen, daß Alpha-Tocopherol bezüglich seines Gehaltes das wichtigste natürliche Stratum-corneum-Antioxidans ist, daß seine Verminderung im Stratum corneum ein sehr früher und empfindlicher Biomarker für Umwelt-induzierte oxidative Belastung ist (Ozon (7, 10), UVA/UVB (11), Benzoylperoxid) und daß ein Talgdrüsenvermittelter, physiologischer Mechanismus für den Alpha-Tocopherol-Transport an die Hautoberfläche existiert. Zusammenfassend deuten unsere Ergebnisse darauf hin, daß, unter Bedingungen erhöhter oxidativer Belastung der Haut durch Umweltfaktoren oder dermatologische Behandlung, die topische Anwendung von Alpha-Tocopherol die physiologischen Mechanismen der Haut zur Aufrechterhaltung ihrer Barrierefunktion unterstützt.

Literatur: 1. B. A. Gilchrest, Photodamage. Blackwell Scientific Publications. Cambridge, Masachusetts, USA; Oxford, England, UK. 1995. 2. J. J. Thiele, M. Podda and L. Packer, Tropospheric ozone: an emerging environmental stress to skin. Biol Chem 1997; 378: 1299-305.3. P. M. Elias. Epidermal rapide, barrier function, and desquamation. J Invest Dermatol 1983; 80: 44-9.4. M. Mao-Qiang, K. R. Feingold, C. R. Thornfeldt and P. M. Elias. Optimization of physiological lipid mixtures for barrier repair. J Invest Dermatol 1996,106: 1096-101.5. A. V. Rawlings, 1. R. Scott, C. R. Harding and P. A. Bowser. Stratum corneum moistuization at the molecular level. J Invest Dermatol 1994; 103:731-40. 6. J. J. Thiele, M. G. Traber, R. Re, N. Espuno, L.-J.. Yan, C. E. Cross and L. Packer. Macromolecular carbonyls in human stratum corneum: a biomarker for environmental oxidant exposure? FEBS Lett 1998; 22: 403-6. 7. J. Thiele, M. G. Traber, T. G. Polefka, C. E. Cross and L. P. Packer. Ozone exposure depletes vitamin E and induces lipid peroxidation in murine stratum corneum. J Invest Dermatol 1997; 108: 753-7. 8. M. Lopez-Torres, J. J. Thiele, Y. Shindo, D. Han and L. Packer, Topical application of alpha tocopherol bolsters the antioxidant network and diminishes UV-induced oxidative damage in murine skin. Brit J. Dermatol 1998; 138: 207-15. 9. J. J. Thiele, M. G. Traber, M. Podda, K. Tsang, C. E. Cross and L. Packer. Ozone depletes tocopherols and tocotrienols topically applied to murine Skin. FEBS Lett 1997; 401: 167-70. 10. J. J. Thiele, M. G. Traber, K. G. Tsang, C. E. Cross and L. Packer. In vivo exposure to ozone depletes vitamins C and E and induces lipid peroxidation in epidermal layers of murine skin. Free Radic Biol Med 997; 23: 385-91. 11. J. J. Thiele, M. G. Traber and L. Packer. Depletion of human stratum corneum vitamin E. An early and sensitive in vivo marker of UV-induced photooxidation. J Invest Dermatol 1998, in press.

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Prof. Dr. med. Max Gloor, Karlsruhe

Sinnvolle Magistralrezepturen für dermatologische Nischenindikationen

Aus Gründen der Qualitätssicherung hat es wenig Sinn, Magistralrezepturen zu verordnen, wenn das therapeutische Ziel in gleichwertiger Weise mit einer Spezialität erreicht werden kann. In bestimmten Bereichen stehen jedoch keine Spezialitäten für eine wissenschaftlich kompetente externe Therapie zur Verfügung. In diesen Fällen bleibt die Magistralrezeptur die einzige therapeutische Option. Anhand von mehreren Beispielen wird dies erläutert:

Bei allergologischen Problempatienten ist es nötig, die Stufentherapie mit Dermatocorticosteroiden in allen Stufen mit der gleichen Externagrundlage durchzuführen. Wegen der unterschiedlichen Penetration an verschiedenen Körperstellen und in Abhängigkeit von der Aktualität des Krankheitsbildes muß außerdem die Konzentration des Wirkstoffes variiert werden können. Außerdem muß die Grundlage hypoallergen sein. Möglichkeiten einer Magistralrezeptur im Rahmen der Stufentherapie mit verschiedenen Dermatocorticosteroiden und hypoallergenen Grundlagen worden erörtert.

Die Neurodermitis stellt besondere Anforderungen an die Externagrundlage, da unabhängig von der Wirkstofffunktion eine Stabilisierung der Barrierefunktion und eine Verbesserung der Hornschichthydratation angestrebt werden muß. Die Grundlage sollte möglichst eine wasserreiche W/O-Emulsion sein, Moisturizer wie Glycerin oder Harnstoff und möglichst zusätzlich Linolsäure in Form von Nachtkerzensamenöl enthalten. Eine Kompatibilität mit Dermatocorticosteroiden und Wirkstoffen aus der Teerreihe (Liquor carbonis detergens, Tumenol, Ichthyol, Leukichthol) sollte gegeben sein.

Das dritte Beispiel für Lücken, die mit Spezialitäten nicht geschlossen werden können, stellt die Acnetherapie dar. Es gibt kein geeignetes Präparat, das sich für die Behandlung mit Tetracyclin extern in der Praxis eignet. Tetracycline weisen aber die geringste Resistenzinduktion unter den gängigen Lokalantibiotica auf. Bekannt ist, daß durch Phospholipidliposomen kleinmolekulare, relativ hydrophile Agentien relativ leicht in das Infundibulum eingeschleppt werden können. Eine weitere Lücke in der Acnetherapie mit Spezialitäten stellt somit das Fehlen einer liposomalen Therapie mit Benzoylperoxid dar. Möglichkeiten einer solchen Therapie werden aufgezeigt.

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Dr. Karl-Heinz Nietsch, Bad Soden

Ciclopiroxolamin: Neue Einsatzgebiete für ein bewährtes Antimykotikum

Ciclopirox (6-Cyclohexenyl-1-hydroxy-4methyl-2(1-H)-pyridon) und sein Ethanolaminsalz sind Breitspektrumantimykotika aus der Klasse der Pyridone mit fungiziden Eigenschaften gegen Dermatophyten, Hefen und medizinisch relevante Schimmelpilze. Die ermittelten MHK-Werte liegen für alle drei Gruppen in einem engen Bereich (0,98-3.9 ug/MI).

Im Gegensatz zu den meisten anderen Antimykotika beeinflussen die Pyridone nicht die Sterolsynthese von Pilzen, sondern hemmen die Aufnahme wichtiger Synthesebausteine (Aminosäuren, K+, Phosphat) in die Pilzzelle. Neueren Untersuchungen zufolge wird der Energiestoffwechsel in den Mitochondrien der Pilzzelle durch Komplexierung polyvalenter Metallionen wie Fe 3+ und somit der Hemmung bestimmter metallionenabhängiger Enzyme beeinflußt (1).

Neben seinen antimykotischen Eigenschaften zeigt Ciclopirox in In-vitro- und In-vivo Untersuchungen auch eine Wirksamkeit gegenüber gram - und gram (-) - Bakterien (2). Hier sind es vor allem die Verursacher des gram (-) Fußinfektes, Pseudmonas aeruginosa und Proteus mirabilis, die besonders erwähnt werden sollen.

Darüber hinaus verfügt die Substanz über eine ausgeprägte antiphlogistische Komponente (3), die in tierexperimentellen Untersuchungen die Potenz von BMV erreicht (4).

Zur Zeit sind Ciclopirox und sein Ethanolaminsalz als (Vaginal)creme, Lösung, Puder und Nagellack in 45 Ländern zur Behandlung von Mykosen der Haut und der Nägel zugelassen.

Weitere Verbindungen aus der Pyridonreihe sind entweder im kosmetischen Bereich im Handel wie Octopirox oder befinden sich in der Entwicklung wie Rilopirox. Rilopirox wird seine Hauptschwerpunkte in der Therapie von Candidainfektionen wie z.B. bei Vaginalmykosen und Infektionen des Mund- und Rachenraumes finden.

Die oben aufgeführten Eigenschaften der Pyridone haben uns dazu veranlaßt, zusätzliche Einsatzgebiete von Ciclopirox zu untersuchen. Hierzu wurden und werden klinische Studien beim seborrhoischen Ekzem, bei bakteriell superinfizierten Mykosen und bei bakteriellen Infekten der Haut durchgeführt.

Am Beispiel vorhandener und neuer Zubereitungen werden Daten zum erweiterten Einsatzgebiet von Ciclopirox(olamin) beim seborrhoischen Ekzem vorgestellt.

Literatur: 1. Kruse, R.: L'inhibition energetique fongique. Le point sur la ciclopiroxolamine, JAMA (French Edition) (1991) Suppl. Sept. 7 - 10. 2. Limbert, M. Ulbricht, H.: In-vitro-Aktivität von Ciclopiroxolamin und anderen Antimykotika gegen Proteus mirabilis and Pseudomonas aeruginosa. hautnah mykol (1992) 1: 16 - 19. 3. Rosen, T. et. al.: Anti.inflammatory activity of antifungal preparations, Int J Dermotol (1997) 36: 788 - 792. 4. Smith-Kurz et al.: Evalution and comparison of the anti-inflammatory activity of antimycotic agents, Poster Exhibit, American Academy of Dermatology, 1991

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Prof. Dr. med. Thomas Ruzicka, Düsseldorf

Topisches Tacrolimus bei atopischen Ekzem: Biologische Grundlagen und klinischer Einsatz

Immunsuppressiva spielen in der Dermotherapie eine zunehmende Rolle, und es ist vorauszusehen, daß sie das beherrschende Thema der Dermatopharmakologie in den nächsten Jahren sein werden. Mit der Prototypsubstanz, dem Cyclosporin, läßt sich eine Reihe entzündlicher Dermatosen erfolgreich behandeln. Die Erforschung der Wirkungsmechanismen von Cyclosporin führte zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie und biochemischen Pharmakologie von responsiven Dermatosen. Aufgrund von Nutzen-Risiko-Relation ist die systemische Gabe von Immunsuppressiva jedoch schweren Krankheitszuständen vorbehalten. Deshalb werden verstärkte Bemühungen unternommen, Cyclosporinanaloga zu entwickeln, die über eine topische Wirksamkeit verfügen. Eine Reihe von Substanzen befindet sich in der präklinischen und klinischen Entwicklung. Das Makrolid-Immunsuppressivum FK506 (Tacrolimus) ist die am weitesten erprobte Substanz. Gegenüber dem Cyclosporin zeichnet sich das Tacrolimus durch ein niedrigeres Molekulargewicht aus, das möglicherweise für die bessere topische Wirksamkeit verantwortlich ist. Die immunsuppressive Wirkungsstärke ist auf molarer Basis höher als die von Cyclosporin. Die therapeutische Wirksamkeit bei entzündlichen Hautkrankheiten dürfte einerseits auf die Beeinflussung der T-Zellfunktion und die Hemmung von immunregulatorischen Zytokinen zurückzuführen sein, andererseits aber auch auf die Beeinflussung von Mastzellen und Epidermiszellen. Interessanterweise werden nicht nur inflammatorische Zytokine gehemmt, sondern auch antiinflammatorische Zytokine induziert. Während bei der systemischen Gabe eine hervorragende antipsoriatische Wirksamkeit nachgewiesen wurde, ist die topische Anwendung von Tacrolimus bei der Schuppenflechte bislang nicht überzeugend nachgewiesen worden. Demgegenüber stellt die Wirksamkeit beim atopischen Ekzem (Neurodermitis) einen Durchbruch in der Behandlung dieser häufigen Dermatose dar. Das Tacrolimus ist das erste topische Medikament seit der Einführung der Glukokortokosteroide, das über eine nachgewiesene Ekzemwirksamkeit verfügt! Innerhalb weniger Tage kommt es zur deutlichen Besserung der kutanen Entzündungsreaktion und des quälenden Hauptsymptoms, des Juckreizes. Nach dreiwöchiger Besserung werden bei den meisten Patienten weitgehende Remissionen erzielt. Neben der Psoriasis und dem atopischen Ekzem stellen alle Cyclosporin-responsiven und immunvermittelten Dermatosen ein potentielles Einsatzgebiet von Tacrolimus und verwandten Immunsuppressiva dar, wenngleich hier noch keine ausreichenden Erfahrungen bestehen. Auch Fragen der Therapie-Optimierung, der Möglichkeit von Kombinationsschemata und andere werden erst in zukünftigen Studien zu beantworten sein. Bereits jetzt läßt sich jedoch absehen, daß Tacrolimus und weitere topisch wirksame Immunsuppressiva wie das Ascormycin die Praxis der Dermatologie in naher Zukunft nachhaltig verändern werden.

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Fotos

Der neue Vorstand der GD 1998 (von links): Dr. Siegfried Wallat, Dr. Holger Reimann, Prof. Dr. Hans Christian Korting, Dr. Winfried Klövekorn, Dr. Joachim Kresken, Dr. Horst Spielmann, Apothekerin Ursula Kindl. Auf dem Bild fehlt: Prof. Dr. Monika Schäfer-Korting

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4. Ordentliche Mitgliederversammlung im Anschluß an die Jahrestagung am 6. Mai 1998

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Pressekonferenz 2. Jahrestagung der GD

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Treffen mit den Vertretern der fördernden Mitglieder am Vorabend der 2. Jahrestagung im Wiesbadener Kurhaus

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2. Jahrestagung der gesellschaft für Dermopharmazie am 6. Mai 1998 in Wiesbaden

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Dr.Joachim Kresken, Irmgardis-Apotheke Viersen, Vorsitzender der Gesellschaft für Dermopharmazie, bei der Eröffnung der Tagung 1998

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ABDA-Präsident Hans-Günter Friese bei seinem Grundsatzreferat

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Prof. Dr. Anton Stütz

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Dr. Rudy Susilo und Prof. Dr. Frank Hevert

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Prof. Dr. Klaus Müller

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Dr. Bernard Gabard und Dr. Ulrich Schäfer

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Prof. Dr. Rainer Helmut Müller

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Dr. Anja Gysler

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Prof. Dr. Horst Spielmann

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Dr. Walter Leven

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Prof. Dr. Rolf Daniels

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Dr. Jens Thiele

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Prof. Dr. Max Gloor

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Dr. Karl-Heinz Nietsch

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Prof. Dr. Thomas Ruzicka

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Prof. Dr. Hans Christian Korting, stellvertretender Vorsitzender, beim Schlußwort der Tagung 1998

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