GD Veranstaltungen 1999 - 3. Jahrestagung in Berlin

	3. Jahrestagung der Gesellschaft für Dermopharmazie am 9. Juni 1999 in Berlin
	Referenten und Moderatoren
	Tagungsort
	Abstracts

Programm der Jahrestagung 1999 in Berlin

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Referenten und Moderatoren der Jahrestagung

Dr. med. Matthias Augustin, Hautklinik der Albert-Ludwigs-Universität, Hauptstraße 7, D-79104 Freiburg. Dr. Martin Behne, Department of Veterans Affairs, Medical Center, Dermatology Service (190), 4150 Clement Street, San Francisco, CA 94121, USA. Professor Dr. Hans-Hubert Borchert, Institut für Pharmazie, Mathemath.-Naturwiss. Fakultät 1, Humboldt-Universität, Goethestraße 54, D-13086 Berlin. Priv.-Doz. Dr. med. Wolfgang Gehring, Hautklinik, Städtisches Klinikum, Moltkestraße 120, D-76133 Karlsruhe. Dr. Joachim Gottfreund, Sebapharma GmbH & Co., Abt. Forschung und Entwicklung, Binger Straße 80, D-56154 Boppard-Bad Salzig. Dr. Gerd Kindl, Post-Apotheke, Neue Poststraße 7, D-85598 Baldham. Dr. Burkhard Kleuser, Institut für Pharmazie II, Freie Universität Berlin, Königin-Luise-Str. 2+4, D-14195 Berlin. Professor Dr. med. Axel Kramer, Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Medizinische Fakultät, Ernst-Moritz-Arndt-Universität, Hainstraße 26, D-17487 Greifswald. Professor Dr. Bernhard C. Lippold, Institut für Pharmazeutische Technologie der Heinrich-Heine-Universität, Universitätsstraße 1, D-40225 Düsseldorf. Dr. med. Eva-Maria Meigel, Hautarztpraxis, Rödingsmarkt 1, D-20459 Hamburg. Professor Dr. med. Roland Niedner, Klinik für Dermatologie, Klinikum Ernst von Bergmann, Charlottenstraße 72, D-14476 Potsdam. Leonhard Raunecker, Kranich-Apotheke, Königsberger Straße 4, D-97318 Kitzingen. Dr. med. Frank Rippke, Beiersdorf AG, Unnastraße 48, D-20245 Hamburg. Dr. Andreas Schrader, Beratungslabor GbR, Max-Planck-Straße 6, D-37603 Holzminden. Professor Dr. med. Wolfram Sterry, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Charité, Schumannstraße 20/21, D-10117 Berlin. Priv.-Doz. Dr. Christian Surber, Institut für Spital-Pharmazie, Kantonsspital Basel, Spitalstraße 26, CH-4031 Basel. Ulrike Trier, Institut für Pharmazie II, Freie Universität Berlin, Königin-Luise-Str. 2+4, D-14195 Berlin. Professor Dr. Gotthard Wurm, Institut für Pharmazie I, Freie Universität Berlin, Königin-Luise-Str. 2+4, D-14195 Berlin. Professor Dr. Wolfgang Wiegrebe, Institut für Pharmazie der Universität Regensburg, Universitätsstraße 1, D-93053 Regensburg. Dr. med. Walter Wigger-Alberti, Klinik für Hautkrankheiten, Hautphysiologisches Labor, Klinikum der Friedrich-Schiller-Universtität, Postfach, D-07740 Jena. Priv.-Doz. Dr. med. Hans Wolff, Dermatologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München, Frauenlobstraße 9-11, D-80337 München.

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Tagungsort: Bundesinstitut für gesundheitlichen Verbraucherschutz und Veterinärmedizin (BgVV), Diedersdorfer Weg 1, D-12277 Berlin (Marienfelde).

Tagungsgebühr: Die Tagungsgebühr betrug für Mitglieder der GD DM 108,-, für Nichtmitglieder DM 128,-.

Organisation: Leitung der Tagung Prof. Dr. Monika Schäfer-Korting

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Abstracts 3. Jahrestagung der Gesellschaft für Dermopharmazie, 9. Juni 1999, Berlin

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Die Stellung der Dermopharmazie in der dermatologischen Wissenschaft und Praxis

Prof. Dr. med. Wolfram Sterry
Generalsekretär der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, Klinik für Dermatologie, Universitätsklinikum Charite´, Berlin

Dermatologie und Pharmazie haben vielfältigste Berührungspunkte; die wesentlichsten sind sicherlich die dermatologische Rezeptur, die Behandlung von Hauterkrankungen mit Hilfe topischer Präparate sowie kosmetische Maßnahmen zur Gesunderhaltung der Haut und zur Verbesserung ihres ästhetischen Eindrucks. Daraus bietet sich zwingend eine enge Kooperation an, sowohl im beruflichen Alltag zwischen niedergelassenen Dermatologen und den umgebenden Apotheken, zwischen der Klinikapotheke und der Hautklinik, aber auch im wissenschaftlichen Bereich bei der Erforschung von Dermatosen und somit auch der Freilegung therapeutischer Optionen.

Nicht alle Berührungsfelder zwischen dem Dermatologen und dem Pharmazeuten sind spannungsfrei. Besonders eindrücklich belegt dies die intensive Diskussion um dermatologische Rezepturen, ganz besonders auch über die Qualitätssicherung in diesem Bereich. Die Bochumer Studie belegt sehr eindrucksvoll, daß zwar die meisten dermatologischen Rezepturen solide formuliert sind, jedoch auch bei einem nicht zu kleinen Prozentsatz unsinnige Kombinationen, der Stabilität abträgliche Zusammenstellungen oder wissenschaftlich nicht begründete Polypragmasie durchaus anzutreffen ist. Naturgemäß sind auch Kostenaspekte bei der Herstellung dermatologischer Rezepturen mit zu berücksichtigen, wobei in diese Diskussion Dermatologen, Pharmazeuten sowie die pharmazeutische Industrie jeweils unterschiedliche Argumente einzubringen haben. Die Deutsche Dermatologische Gesellschaft hält an ihrer Strategie fest, Maßnahmen zur Qualitätssicherung auch im Bereich der dermatologischen Rezeptur voranzutreiben und darüber hinaus der dermatologischen Rezeptur ihren Stellenwert insbesondere dort zuzuweisen, wo keine Fertigpräparate zur Verfügung stehen. Der Dermatopharmazie kommt in der wissenschaftlichen Dermatologie ein großer Stellenwert zu, der leider jedoch nur von wenigen Arbeitsgruppen wahrgenommen wird. Dennoch zeigen wesentliche therapeutische Neuerungen, die ihre Entstehung dermatopharmazeutischen Untersuchungen verdanken, wie wichtig dieses Gebiet ist. Eine stimulierende und fördernde Rolle in diesem Bereich kommt daher speziell der Gesellschaft für Dermopharmazie zu, deren Engagement von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft ausdrücklich begrüßt wird.

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Sphingolipide als neue Antipsoriatika

Dr. Burkhard Kleuser

Institut für Pharmazie II, Freie Universität Berlin

Sphingolipid-Spaltprodukte wie Ceramide, Sphingosin und Sphingosin-1-phosphat stellen eine neue Klasse von bioaktiven Molekülen dar, die bei der Regulation der Proliferation, der Differenzierung sowie der Apoptose eine zentrale Rolle spielen [7, 8]. Ausgehend von dem Phospholipid Sphingomyelin, einem Bestandteil biologischer Membranen, kann es nach Aktivierung einer neutralen oder sauren Sphingomyelinase unter Abspaltung des Phosphocholinrestes zur Bildung von Ceramid kommen. Die Verwendung von zellpermeablen Ceramid-Analoga hat gezeigt, daß ein erhöhter intrazellulärer Ceramid-Spiegel mit einer Inhibierung der Zellproliferation in einer Vielzahl von Zellen einhergeht und an der Induktion des Programmierten Zelltodes beteiligt ist [2, 4].

Interessanterweise besitzt ein weiteres Folgeprodukt des Sphingomyelins, nämlich Sphingosin-1-phosphat (SPP), dem Ceramid zum Teil entgegengesetzte Wirkungen. So vermittelt Sphingosin-1-phosphat proliferierende Eigenschaften in Swiss 3T3- oder Ratten-Fibroblasten [6]. Weiterhin beeinflußt SPP auch den apoptotischen Prozeß, im Gegensatz zu Ceramiden besitzt SPP jedoch einen ausgesprochen protektiven Effekt bei der Zytokin- bzw. Ceramid-induzierten Apoptose [1 ].

Der aktive Metabolit von Vitamin D3 1alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 (1alpha,25-(OH)₂D₃), war der erste Agonist, für den gezeigt werden konnte, daß er in HL-60-Zellen eine neutrale Sphingomyelinase aktiviert und so einen intrazellulären Anstieg von Ceramiden induziert [5]. Die antiproliferierende Eigenschaft von 11alpha,25-(OH)₂D₃ steht somit mit der Ceramid-Bildung im Einklang. Interessanterweise induziert 1alpha,25-(OH)2D3, trotz der Bildung von Ceramiden, nicht den Programmierten Zelltod, vielmehr besitzt 1alpha,25-(OH)₂D₃ eine ausgeprägte antiapoptotische Wirkung. Diese protektive Eigenschaft von 1alpha,25-(OH)₂D₃ läßt sich auf die Bildung von SPP zurückführen [3].

Die Wirksamkeit von 11alpha,25-(OH)₂D₃ bzw. seinem Analogon Calcipotriol ist auch bei der Therapie der Psoriasis vulgaris ausreichend belegt. Es war daher von Interesse, den Einfluß von 1alpha,25-(OH)₂D₃ auf den Sphingolipidmetabolismus in Keratinozyten näher zu charakterisieren. Dabei zeigte sich, daß 1alpha,25-(OH)₂D₃ sowohl den Ceramid- als auch den SPP-Gehalt in den Epithelialzellen beeinflußt. Deshalb wurden zellpermeable Ceramid-Analoga sowie SPP hinsichtlich ihrer Effekte auf die Proliferation, Apoptose und Differenzierung in Keratinozyten untersucht. Ein völlig unerwartetes Ergebnis war die Inhibierung der Zellproliferation durch SPP, da bisher nur mitogene Effekte bei dieser Verbindung bekannt sind. Durchflußzytometrische Untersuchungen zur Apoptose und Zytotoxizität belegten, daß die Inhibierung des Zellwachstums durch SPP in Keratinozyten, im Gegensatz zu Ceramiden, nicht mit einer Induktion der Apoptose verknüpft oder auf zytotoxische Wirkungen zurückzuführen ist. Vielmehr wird auch die Differenzierung der Keratinozyten signifikant gefördert. Diese Ergebnisse belegen, daß SPP eine zentrale Rolle bei den durch 1alpha,25-(OH)₂D₃ vermittelten Wirkungen besitzt und somit eine neuartige Verbindung zur Verfügung steht, die optimale Eigenschaften zur Behandlung von hyperproliferierenden Hautkrankheiten wie der Psoriasis vulgaris aufweist.

Literatur:

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Beeinflussung der Psoriasis durch aktive Sauerstoffspezies

Prof. Dr. Gotthard Wurm

Institut für Pharmazie I, Freie Universität Berlin

Da die Psoriasis eine multifaktorielle Erkrankung der Haut ist, berücksichtigen die therapeutischen Ansätze und Verfahren die verschiedensten für die Pathophysiologie bisher als wesentlich erkannten Mechanismen.

Zu den Agentien, die in die Biochemie der pathologischen Mechanismen eingreifen, sind auch die reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zu zählen: Das Superoxidradikal (0₂^o- ), Wasserstoffperoxid (H₂0₂) und das Hydroxylradikal (HO^o). ROS führen zu oxidativer Schädigung der DNA (Desoxyriboseabbau, Basenschädigung, Strangbrüche), von Enzymen (der Entzündungsprozesse und Zellproliferation) und Zellmembranen (Lipidperoxidation) und besitzen dadurch unspezifische antipsoriatische Effekte. ROS sind aber auch an der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren beteiligt, z.B. wird die Genregulation für NF-kBüber sie vermittelt. So lösen ROS auch proinflammatorische Prozesse aus und sind Apoptose Signale, diese Effekte werden durch Antioxidantien gehemmt.

Für das klassische topische Antipsoriatikum Dithranol (1,8-Dihydroxy-9(10H)anthracenon, Cignolin) konnte die Bildung von O₂^o- und HO^o nachgewiesen werden [1], denen ein wesentlicher Anteil an der antipsoriatischen Aktivität aber auch in der nachteiligen inflammatorischen Wirkung zugeordnet wird. Eine Entwicklungsstrategie bestand deshalb darin, die Dithranolstruktur durch Verbesserung der Relation antipsoriatischer zu proinflammatorischer Aktivität zu optimieren [2]. Dies gelang durch gezielte Reduktion der ROS-Generierung. Es gelang so, die inflammatorische Aktivität des Dithranols zu minimieren und gleichzeitig potentere 5- und 12-Lipoxygenase(LOX) Inhibitoren zu generieren, denen in der Pathophysiologie der Psoriasis eine bedeutende Rolle zugemessen wird.

In der eigenen Arbeitsgruppe wurden auf der Basis von Arylnaphthochinonstrukturen zwei analoge Strategien verfolgt:

1. Die Entwicklung potenter 5-LOX-Inhibitoren mit variabler antioxidativer Potenz
2. Die Kombination von 5-LOX-Hemmung und zelldifferenzierender Aktivität in einem Wirkstoffmodell

Literatur:

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Charakterisierung der Wechselwirkungen von Liposomen mit der Haut durch Elektronenspinresonanzspektroskopie und -tomographie

Prof. Dr. Hans-Hubert Borchert

Institut für Pharmazie, Humboldt-Universität Berlin¹⁾

Arzneiträgersysteme lassen sich mittels paramagnetischer Reportermoleküle kontinuierlich und zerstörungsfrei mit Hilfe der Elektronenspinresonanz (ESR) in vitro und in vivo charakterisieren. Verwendet werden meist stabile Nitroxylradikale, die in verschiedenen Strukturvarianten und mit unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften verfügbar sind. Diese können als geeignete Modellsubstanzen mit physikalischen Verfahren in den Träger eingearbeitet werden (Spinsonden) oder kovalent an die zu untersuchenden Moleküle gebunden werden (Spinlabel, Spinmarker; besonders geeignet für Makromoleküle). Die ESR-Spektren der Reportermoleküle liefern neben der Signalintensität und damit der Radikalkonzentration Informationen über die Mikroviskosität und Mikropolarität sowie mit speziellen Spinsonden über den pH-Wert der Sondenumgebung.

Mit Hilfe der S-Band-ESR-Spektroskopie gelingt eine kontinuierliche Erfassung der Signalintensität von Spinsonden in der Haut und von Daten zu ihrer molekularen Umgebung. Damit ist auch eine Differenzierung zwischen in Liposomen inkorporierten und freigesetzten Sonden möglich und können Aussagen über die Integrität der Liposomen gemacht werden.

Mit der X-Band-ESR-Tomographie lassen sich die Penetrationsgeschwindigkeit von Spinsonden und deren räumliche Verteilung in der Haut erfassen.

In Liposomen inkorporierte Spinsonden zeigen an Humanhaut in vitro gegenüber in Puffer gelösten Sonden eine deutlich erhöhte Penetrationsgeschwindigkeit. Der Effekt ist quantitativ mit der Enhancerwirkung von DMSO vergleichbar. Die liposomal inkorpierte Sonde liegt auch in tieferen Bereichen des Stratum corneum noch partiell mobil vor. Auch Mischungen von Spinsonde, Liposomengrundlage und Puffer zeigen eine erhöhte Penetrationsgeschwindigkeit.

Untersuchungen zur Reduktionskinetik der Spinsonde in der Haut zeigen im Fall der in Liposomen inkorporierten Sonde eine verzögerte Reduktion.

¹⁾ unter Mitarbeit von C. Kroll, W. Herrmann, K. Mäder und R Stößer*, Institut für Pharmazie und *Institut für Chemie, Humboldt-Universität Berlin

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Glukokortikoide und Signaltransduktion

Ulrike Trier

Institut für Pharmazie II, Freie Universität Berlin

Glucocorticoide besitzen einen hohen Stellenwert in der Therapie entzündlicher Hauterkrankungen. Beispielhaft seien das atopische Ekzem und die Psoriasis vulgaris genannt. Ein rascher Wirkungseintritt und die effektive Unterdrückung von Entzündungssymptomen und immunologischen Prozessen zeichnen sie aus. Allerdings geht die längerfristige Anwendung mit lokalen und teilweise auch systemischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen einher. Der antiproliferative Effekt führt zu einer Atrophie des perivaskulären Bindegewebes bis hin zu einer irreversiblen Degeneration elastischer Fasern.

Inzwischen sind die Wirkungsmechanismen der Glucocorticoide gut untersucht. Sie diffundieren aufgrund ihrer unpolaren Struktur durch die Zellmernbran und binden dort an spezifische Rezeptoren. Die Interaktion zwischen Rezeptor und Ligand führt zu einer Aktivierung des Rezeptors, der in den Zellkern wandert und dort an spezifische Bindungsregionen der DNA (Glucocorticoidrezeptor-Response-Elemente; GRE) bindet. In dieser Form wirkt der aktivierte Rezeptor als Transkriptionsfaktor, der Einfluß auf Initiation und Suppression der Transkription nimmt.

Glucocorticoid-Rezeptoren gehören zur Superfamilie der Steroidrezeptoren, in inaktivern Zustand liegt der Rezeptor als Heterohexamer, assoziiert an Hitzeschockproteine, vor. Nach Bindung eines Liganden dissoziieren zwei Hitzeschockprotiene ab und induzieren so eine Dimerisierung zweier Rezeptorproteine. Eine Transaktivierung der DNA ist nur durch derartige Glucocorticoid-Rezeptordimere möglich.

Die entzündungshemmende Wirkung der Glucocorticoide erklärt sich einerseits durch die verstärkte Synthese von entzündungsinhibierenden Proteinen wie Lipocortin oder lnterleukin-1R. Andererseits ist die verminderte Aktivierung entzündungsrelevanter Gene (für verschiedene Interleukine, TNF-(alpha, Cyclooxigenase usw.) von großer Bedeutung.

Ein wesentlicher proinflammatorischer Transkriptionsfaktor ist der Nukleare Faktor Kappa B (NF-Kappa B). Dieser aktiviert bzw. erhöht die Genexpression wichtiger entzündungsfördernder Zytokine. Ein zentraler Mechanismus der Glucocorticoide stellt die Inaktivierung des NF-Kappa B dar. So kommt es nach Aktivierung des Glucocorticoidrezeptor zu einer verstärkten Expression des inhibitorischen Proteins IKBCi, welches das NF-Kappa B sowie sein Vorläufermolekül im Zytoplasma bindet. Diverse Stimuli wie ionisierende Strahlung, TNF-alpha und IL-1alpha aktivieren NF-Kappa B, induzieren die Phosphorylierung und eine nachfolgende Dissoziation des I Kappa B alpha/NF-Kappa B-Komplexes. Dieser Mechanismus führt zur Translokation und spezifischen DNA-Bindung von NF-Kappa B.

Aufgrund der zentralen Bedeutung von NF-Kappa B bei der Wirkung der Glucocorticoide wurde eine neue Methode zur Bestimmung der NF-Kappa B-DNA-Interaktion entwickelt. Dabei wurde erstmals die Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie angewendet. Voraussetzung für diese Technologie ist jedoch eine Fluoreszenzmarkierung einer der zu untersuchenden Komponenten. Aus diesem Grund wurde ein rekombinantes Protein bestehend aus NF-Kappa B und dem Grün Fluoreszierenden Protein konstruiert und exprimiert. Dieses neue chimere Molekül bietet ideale Eigenschaften zur Messung von Interaktionen zwischen Transkriptionsfaktor und DNA. Der Nachweis biologischer Aktivität konnte durch Detektion sequenzspezifischer DNA-Bindung des Fusionsproteins erbracht werden.

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Objektive Bewertung der Beeinflussung der Haut durch Topika und Kosmetika

Dr. med. Walter Wigger-Alberti

Klinikum für Hautkrankheiten, Friedrich-Schiller-Universität, Jena

Unter Gesichtspunkten des technologischen Fortschritts, regulatorischer Auflagen und der Nachfrage durch den Verbraucher ist die Pharma- und Kosmetikindustrie gefordert, immer wieder neue Präparate zu entwickeln und auf dem Markt zu etablieren. Für die Zulassung dermatologischer Externa als Medikamente ist der Nachweis von Wirksamkeit und Sicherheit nach dem Arzneimittelgesetz gefordert. Für Kosmetika mußte bis vor kurzem lediglich deren Verträglichkeit nachgewiesen werden. Durch die neuen Erfordernisse eines Wirksamkeits- und Sicherheitsnachweises für Kosmetika gewinnen nichtinvasive biophysikalische Meßmethoden zunehmend an Bedeutung.

Neben der Bestimmung des transepidermalen Wasserverlustes und der Messung der Hautfeuchtigkeit, des Oberflächenfettes, des pH-Werts und der Elastizität kommen der Erfassung des Oberflächenreliefs, der Farbe und der Hautdurchblutung große Bedeutung zu. Mit diesen Methoden können u.a. die hautfeuchtigkeitsfördernden, glättenden und straffenden Wirkungen von Topika sowie der Grad der Irritation durch Externa evaluiert werden. Die Vielzahl der nichtinvasiven Verfahren beleuchten somit unterschiedliche Aspekte des Hautfunktionszustandes und dessen Änderung unter einmaliger oder kumulativer Applikation von Topika. Wesentliche Voraussetzungen bei der Durchführung der vorgestellten Methoden sind einerseits die Anwendung der Meßgeräte durch geschultes und erfahrenes Personal und andererseits die Gewährleistung standardisierter Meßbedingungen, wie sie günstigerweise in eigens für hautphysiologische Messungen eingerichteten, klimatisierten Meßräumen gegeben sind.

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Symptom "trockene Haut" - Bedeutung und Wirkweise von Dermokosmetika

Prof. Dr. med. Wolfgang Gehring

Hautklinik, Städtisches Klinikum Karlsruhe

Von einem sinnvollen Einsatz von Dermokosmetika bei trockener Haut erwartet man neben einer Verbesserung der reduzierten Hornschichtfeuchtigkeit und dem Aufbau einer Schutzbarriere gegenüber irritativen Schädigungen, die zu weiterer Austrocknung der Haut führen würden, einen stabilisierenden Einfluß auf die gestörte epidermale Barrierefunktion.

Jegliche Verwendung von Emulsionen bringt eine Verbesserung der Hydratation des Stratum corneum mit sich. Dabei ist es von untergeordneter Bedeutung, welches Emulsionssystem verwendet wird. Ausschlaggebend ist der Gehalt an Wasser. Ist in einer W/O- und einer O/W-Emulsion ein identischer Wassergehalt enthalten, verbessert sich die Hornschichtfeuchtigkeit in vergleichbarer Weise. Aber nur durch die Verwendung eines W/O-Systemes ist der Aufbau einer Diffusionsbarriere gegenüber hydrophilen Reizstoffen zu erwarten. Aus diesem Grund bieten sich derartige Emulsionen bei trockener empfindlicher Haut an, um den desikkierenden Einfluß von Waschaktivsubstanzen zu minimieren.

Der hydratisierende Einfluß von Emulsionen läßt sich sowohl durch Urea als auch durch Glycerin verbessern. Bei eigenen Untersuchungen mit Glycerin und Urea in einer O/W-Emusion konnten wir zeigen, daß die Erhöhung des Ureagehaltes von 5 auf 10 % keinen weiteren Vorteil mit sich bringt. Hingegen erhöht sich der Grad der Hydratation bei einer Anhebung der Glycerinkonzentration von 5 auf 10 %. Besonders günstig stellt sich im Hinblick auf die Hydratation die Kombination von 5 % Urea und 5 % Glycerin dar.

Durch Glycerin und Urea in einer O/W-Emulsion wird nicht nur die Hydratation der Hornschicht verbessert, sondern auch die Schutzwirkung gegenüber Waschlösungen. So kann durch Urea oder Glycerin in einer O/W-Emulsion bei hervorragender kosmetischer Akzeptanz eine ebenbürtige Schutzbarriere aufgebaut werden, wie dies bei einer W/O-Emulsion der Fall ist. Auch im Hinblick auf den protektiven Effekt ist die Kombination von 5 % Urea und 5 % Glycerin günstig.

Stabilisierende und reparative Einflüsse auf die gestörte epidermale Barrierefunktion sind zu erwarten, wenn Dermokosmetika - möglichst in Kombination - essentielle Fettsäuren, Cholesterol oder Ceramide enthalten. Den Nutzen von topisch appliziertem Nachtkerzensamenöl bei der atopischen Dermatitis konnten wir experimentell belegen.

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Bedeutung des pH-Wertes für die epidermale Barriere

Dr. Martin Behne

Department of Veterans Affairs, Medical Center, Dermatology Service, San Francisco/USA

Die Bildung der kutanen Permeabilitätsbarriere erfordert die Sekretion von Lipiden und hydrolytischen Enzymen aus Lamellarkörpern und die folgende, post-sekretorische Verarbeitung dieser polaren Lipide zu ihren nichtpolaren Produkten. Während die Lamellarkörpersekretion durch Veränderungen der extrazellulären Ionenkonzentrationen reguliert wird [1, 2], scheint die Lipidverarbeitung durch eine Gruppe von hydrolytischen Enzymen vermittelt, welche strukturelle Transformationen in den Zwischenräumen des Stratum corneum (SC) erzeugen [3, 4] und so zur Bildung einer kompetenten Barriere führen [3, 5, 6]. Bis heute konnte für drei lipidverarbeitende Enzyme gezeigt werden, daß sie notwendig sind für derartige Membrantransformationen: ß-Glucocerebrosidase (ß-GlcCe'ase)[7, 8], eine bisher nicht charakterisierte sekretorische Phospholipase A2 [3, 9] und Sphingomyelinase [10]. Während das pH-Optimum für die sekretorische Phospholipase A2 Isoform des SC nicht bekannt ist, zeigen epidermale ß-GlcCer'ase [7, 11, 12] und Sphingomyelinase [10] unterschiedliche, saure pH-Optima. Verschiedene andere in der Epidermis vorhandene Enzyme sind bekanntermaßen pH-abhängig [ 13, 14], aber entweder wurde ihre Bedeutung für die Barrierefunktion oder ihre pH-Abhängigkeit innerhalb der Epidermis nicht untersucht.

Die epidermale Oberfläche ist seit mehr als einem Jahrhundert als sauer bekannt [1517, 23], während die Bedeutung des sauren pH im SC für die Barriere Homöostase nahegelegt wird durch: a) Die Verschlechterung der Barrierefunktion einhergehend mit Alkalisierung der Haut [18], b) die Exazerbation von experimentell induzierter Kontaktdermatitis bei alkalischem pH [19] und c) die Vergesellschaftung eines alkalischen Haut-pH mit Windeldermatitis [20]. Da diese Beobachtungen nahelegen, daß der pH des SC die Barrierehomöostase beeinflußt, haben wir untersucht, ob zur Erholung der Barriere nach einer akuten Schädigung die Azidifizierung des SC erforderlich ist. Die Erholung der Permeabilitätsbarriere, gemessen durch Veränderungen im transepidermalen Wasserverlust (TEWL), die Ultrastruktur der Membranen des SC, dargestellt durch Rutheniumtetroxid (RUO4)-Postfixation, sowie die ß-GlcCer'ase-Aktivität, gemessen durch in situ Zymographie, erlaubten im Vergleich von saurem und neutralem pH die Beantwortung dieser Frage. Die Barriereerholung verlief normal, wenn Azeton-behandelte Haut sauren Pufferlösungen ausgesetzt wurde. Dagegen war der Beginn der Barriereerholung der so behandelten Haut bei neutralem oder alkalischem PH verzögert, jeweils unabhängig von der Pufferzusammensetzung. Eine zusätzliche Verzögerung der Barriereerholung trat auf, wenn den Puffern Ca₂⁺ - und K⁺ zugesetzt wurde. Darüberhinaus erschien diese PHabhängige Veränderung der Barriereerholung unabhängig von der Ca₂⁺ oder K⁺-kontrollierten Lamellarkörpersekretion, da deren Bildung und Sekretion bei pH 5,5 und 7,4 normal vonstatten ging. Im Gegensatz dazu führt pH 7,4 (nicht aber pH 5,5) zur Persistenz von immaturen extrazellulären lamellären Membranstrukturen und zu einer deutlichen Abnahme der in situ Aktivität von ß-GlcCer'ase. Diese Ergebnisse legen erstens nahe, daß ein saurer extrazellulärer pH für den Beginn der Barriereerholung notwendig ist, und zweitens, daß die Verzögerung der Barriereerholung durch die Verhinderung der postsekretorischen Lipidverarbeitung stattfindet.

Sowohl die Präsenz des epidermalen pH-Gradienten [21] als auch die Bedeutung für die Lipid-Verarbeitung [20] sind erst kürzlich bestätigt worden. Wir untersuchen derzeit mögliche Mechanismen, durch die der epidermale pH-Gradient aktiv aufgebaut werden kann.

Literaturhinweise:

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Parameter in der Entwicklung von Hautpflegelotionen

Dr. Joachim Gottfreund

Sebapharma GmbH & Co., Boppard¹⁾

Bei der Entwicklung von Hautpflegelotionen müssen prinzipiell zwei Parameter berücksichtigt werden:

    1. Der kosmetische Aspekt

    2. Der dermatologische Nutzen

Bei Arzneimitteln stellt die kosmetische Akzeptanz eines Produktes kein Entwicklungsziel dar, doch gewinnt dieser Punkt große Bedeutung bei der Entwicklung von Produkten, die für eine medizinische Hautpflege bei einem pH-Wert von 5,5 eingesetzt werden sollen. Im kosmetischen Markt haben die dermatologischen Gesichtpunkte eher untergeordnete Priorität; hier entscheidet das kosmetische Erscheinungsbild.

Berücksichtigt man die beabsichtigte dermatologische Wirkung, so entscheidet sich bereits der Emulsionstyp des Produktes. Dieser muß mit den gewählten Wirkstoffen harmonisieren, da die Penetration in die Haut u. U. abhängig ist vom Emulsionstyp. Emulsionstyp und Pflegestoff müssen auf den galenischen Aufbau abgestimmt sein, d.h. die eingesetzten Öle und Emulgatoren sollten mit den Pflegestoffen korrespondieren. Hierbei sind besondere galenische Randbedingungen zu berücksichtigen, wenn gleichzeitig bei dem pH-Wert 5,5 formuliert wird. Dieser pH-Wert hat nach ersten Untersuchungen eine positive Wirkung auf die Haut.

¹⁾ unter Mitarbeit von Dipl. Ing. (FH) Thomas Meyer

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Evaluierung eines hamamelisdestillathaltigen Dermokosmetikums mittels UV-Erythem-Test

Dr. med. Frank Rippke

Beiersdorf AG, Hamburg

Obwohl Hamamelis virginiana seit langem für die traditionelle Behandlung von Hauterkrankungen verwendet wird, gibt es nur wenige kontrollierte klinische Studien, die das Ausmaß der antiinflammatorischen Wirksamkeit untersucht haben. Daher wurde die entzündungshemmende Wirkung einer After-Sun-Lotion mit 10 % Hamamelisdestillat, dem Vehikel und einer früheren After-Sun-Formulierung an 30 gesunden Freiwilligen mittels eines modifizierten UVB-Erythem-Tests als Entzündungsmodell geprüft.

Vier UVB-Dosen im Bereich von 1-2 MED wurden bei jedem Teilnehmer auf dem Rücken appliziert und im Anschluß an die Bestrahlung über 48 Stunden okklusiv behandelt. Zur Bewertung des Erythems auf den behandelten und einem unbehandelten, bestrahlten Kontrollareal wurden nach 7, 24 und 48 Stunden die Chromametrie und die visuelle Bewertung herangezogen. Die Unterdrückung des Erythems erstreckte sich auf dem Hamamelis-Feld zwischen 20 % nach 7 Stunden und bis zu 27 % nach 48 Stunden. Eine Unterdrückung von 11 % - 15 % wurde auf den mit den anderen Lotionen behandelten Feldern festgestellt. Es bestanden signifikante Unterschiede zwischen der Hamamelis-Lotion und den anderen beiden Lotionen.

Diese Daten erbringen den Beleg für eine entzündungshemmende Wirksamkeit der After-Sun-Lotion mit 10 % Hamamelis und die Eignung des UVB-Erythem-Tests mit multiplen UV-Dosen für die Testung nicht steroidaler antiinflammatorischer Wirkstoffe. Speziell die Abmilderung der Symptome eines leichten Sonnenbrandes ist eine geeignete Indikation der geprüften Hamamelis-Lotion, auch die Intervallbehandlung des atopischen Ekzems und speziell im Anschluß an die Therapie mit potenten Kortikosteroiden, kommt als Indikation in Frage.

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Neue therapeutische Möglichkeiten bei androgenetischer Alopezie

Priv.-Doz. Dr. med. Hans Wolff

Dermatologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität München

Die androgenetische Alopezie (AGA) des Mannes wird durch genetische Faktoren prädisponiert. Das genetische Programm der AGA (fortschreitende Miniaturisierung der Haarfollikel) realisiert sich jedoch nur in Anwesenheit von Androgenen. Bei Männern ist hierbei Dihydrotestosteron (DHT) entscheidend. DHT wird im Haarfollikel durch das Enzym 5alpha-Reduktase aus seiner Vorstufe Testosteron metabolisiert. In einer an 64 Kliniken durchgeführten Multicenter-Studie an über 1500 Männern mit AGA wurde geprüft, ob der 5alpha -Reduktase Typ II-Hemmer Finasterid in der Lage ist, die AGA des Mannes zu stoppen.

Nach 12 Monaten hatten die Finasterid-Probanden im Mittel 86 Haare mehr in einem Inch² -Testareal, die Plazebo-Probanden hatten 21 Haare weniger. Der Unterschied betrug 107 Haare im Testareal. Nach 24 Monaten betrug der Unterschied 138 Haare im Testareal, da die Plazebo-Probanden inzwischen dort 37 Haare weniger als zu Beginn der Studie aufwiesen, während die Finasterid-Probanden ihre erhöhte Haardichte behielten.

Wichtiger als die Haarzahl ist für die Probenden jedoch das Erscheinungsbild. Nach 12 Monaten wurden von einer Bewertungskommission ohne Kenntnis der jeweiligen Therapie 48 % der Finasterid-Probanden als gebessert eingestuft, davon 18 % als deutlich; in der Plazebo-Gruppe wurden nur 7 % gebessert gesehen, davon 0 % deutlich. Nach 24 Monaten wurden 66 % der Finasterid-Probanden als gebessert eingestuft, davon 36 % als deutlich; in der Plazebogruppe blieb es bei 7 % gebesserten Probanden, davon 0 % deutlich. Nebenwirkungen traten in der Finasteridgruppe nicht signifikant häufiger auf als in der Plazebogruppe, auch nicht hinsichtlich Potenz und Libido.

Literatur:

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Vergleich der Wirksamkeit von Mahonia-Extrakt und Dithranol bei Psoriasis vulgaris in einer kontrollierten Studie

Dr. med. Matthias Augustin

Hautklinik der Albert Ludwigs Universität, Freiburg

Fragestellungen: 1) überprüfung der Wirksamkeit einer Salbenpräparation von Mahonia aquifolium bei Psoriasis vulgaris im Vergleich zur herkömmlichen Therapie mit Dithranol, 2) Prüfung der Effekte von Mahonia-Extrakten auf humane Keratinozytenkulturen (HNK) in vitro.

Studiendesign: ad 1) Pospektiv-randomisierte, kontrollierte Studie im Halbseitenvergleich. In konsekutiver Reihenfolge wurden 60 Patienten mit gesicherter Psoriasis vulgaris eingeschlossen. 49 der Patienten wurden über sechs Wochen, 42 Patienten über 12 Wochen beobachtet.

Therapie: ad 1) Nach randomisierter Zuordnung wurden zwei symmetrische Körperareale jeweils mit Mahonia aquifoliurn-Salbe bzw. mit Dithranol-Salbe behandelt. Hauptzielkriterium: Differenz der Psoriasis-Scores (PASI) im Vergleich vor Therapie versus sechs Wochen nach Therapiebeginn. Nebenzielkriterien: Immunhistochemische Darstellung von Proliferations- und Aktivierungsmarkern in läsionaler Haut.

Ergebnisse: ad 1) Bei beiden Prüfmedikationen fand sich ein Rückgang des PASI-Scores im Verlaufe von vier, sechs und zwölf Wochen. Beim einseitigen 95 %-Konvidenz-Intervall fand sich nach sechs Wochen keine Äquivalenz von Mahonia zu Dithranol (gefordert war ein maximal 10 % geringerer Rückgang), nach 12 Wochen waren keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Prüftherapien zu finden. Die Verträglichkeit von Mahonia aquifolium-Salbe gegenüber Dithranol wurde insgesamt besser bewertet. Die klinischen Effekte wurden mit den immunhistochemischen Markern (mAb gegen ICAM-1, HLA-DR, Kollagen 6 und 13, Ki-67) bestätigt. ad 2) In vitro fand sich keine inhibitorische Aktivität von Mahonia-Extrakten auf die Vitalität und Proliferation von HNK sowie auf die Stimulation von co-kultivierten T-Zellen.

Schlußfolgerung: Die Daten deuten darauf hin, daß Mahonia aquifolium-Salbe in der vorliegenden Art eine klinisch nachweisbare, jedoch dem Dithranol nicht äquivalente Wirkung aufweist. Für leichte bis mittelschwere Form der Plaque-Psoriasis erscheint sie geeignet. Die in vitro-Daten lassen vermuten, daß nicht Keratinozyten, sondern T-Zellen eine Response auf Mahonia-Extrakt zeigen.

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Nutzen-Risiko-Bewertung neuer Haut- und Schleimhautantiseptika

Prof. Dr. med. Axel Kramer

Institut für Hygiene und Umweltmedizin, Medizinische Fakultät, Greifswald

Auf Grund der Verfügbarkeit lokaler Antiinfektiva mit hoher therapeutischer Breite gewinnt die Antiseptik in allen klinischen Fachdisziplinen zunehmend an Bedeutung, und es werden fortlaufend neue Indikationen begründet. Da die Abgrenzung einerseits von der Desinfektion, andererseits von der Anwendung systemischer Antiinfektiva Voraussetzung für die indikationsgerechte Antiseptik ist, wird die moderne Terminologie am Beispiel des Fachgebietes der Dermatologie an den Beginn gestellt.

Antiseptik (griech.: anti = gegen und sepsis = Fäulnis) bedeutet die Abtötung, Inaktivierung, Entfernung oder Wachstumshemmung von Mikroorganismen auf der Körperoberfläche zur Prophylaxe oder Therapie einer Infektion bzw. Kolonisation mit lokal wirksamen Antiinfektiva, den Antiseptika. Im einzelnen umfaßt sie die Anwendung dieser Substanzen am Ausgangsort bzw. an der Eintrittspforte einer möglichen Infektion (prophylaktische Antiseptik), am Infektionsherd (therapeutische Antiseptik), auf der Körperoberfläche (Haut, Schleimhaut, Wunden), in Körperhöhlen (durch Punktion oder Katheter) und auf chirurgisch freigelegten bzw. eröffneten endosomatischen Arealen. Unter Antiseptika (syn. lokale Antiinfektiva) werden Wirkstoffe bzw. Präparate mit definierten Anforderungen an Wirksamkeit, Verträglichkeit und mikrobielle Reinheit zur antiseptischen Prophylaxe oder Therapie verstanden. Je nach Anwendungsbereich werden Haut-, Schleimhaut- und Wundantiseptika unterschieden.

Für Hautantiseptika sind die Wirkungskriterien durch eine DGHM-Prüfrichtlinie definiert. Für Schleimhaut- und Wundantiseptika wird eine Prüfrichtlinie von der Deutschen Gesellschaft für Krankenhaushygiene (DGKH) erarbeitet. Als Reduktionsfaktoren werden für die Anwendungskonzentration im quantitativen Suspensionstest ohne Belastung innerhalb der vorgesehenen Einwirkungszeit >/= 4,5 Ig-Stufen für Bakterien bzw. >/= 4 Ig-Stufen für C. albicans, bei biotopbezogener Belastung>/= 3 Ig-Stufen für Bakterien und Sproßpilze als erforderlich angesehen. Zusätzlich müssen folgende Anforderungen erfüllt werden: Sterilität für Wund- und Augenantiseptika sowie für Präparate zur präoperativen Antiseptik, ebenso bei Anwendung in Körperhöhlen und auf eröffneten endosomatischen Arealen; Haut- und Schleimhautantiseptika dürfen keine potentiell pathogenen Krankheitserreger enthalten, fehlende Resistenzentwicklung; Gewährleistung mikrobiozider lokaler Wirkspiegel mit ausreichender Gewebegängigkeit; lokale Verträglichkeit im Anwendungsbiotop; fehlendes Risiko toxischer und allergischer Nebenwirkungen einschließlich von Langzeitnebenwirkungen (Mutagenese, Carcinogenese, Teratogenese); ausreichende Stabilität im Biotop, Akzeptanz; Materialverträglichkeit für Instrumente, Optiken oder Implantate, die nach Applikation des lokalen Antiinfektivums zum Einsatz gelangen.

Anhand der spezifischen Merkmale der z. Z. dominierenden Antiseptika (Alkohole, Chlorhexidin, Hexetidin, Octenidin, Polihexanid, PVP-Iod) werden ihre Anwendungsbereiche mit dem Fazit begründet, daß es kein universelles lokales Antiinfektivum gibt, sondern nicht nur für jeden Biotop, sondern sogar bei demselben Biotop in Abhängigkeit von der Aufgabenstellung eine differenzierte Wirkstoffauswahl erforderlich sein kann.

Tabelle

Ausgewählte Indikationen für lokale Antiinfektiva unter dermatologischen Gesichtspunkten

Haut

obligate Indikation

vor Durchtrennung der Haut (Injektion, Punktion, präoperativ)

Keimträgersanierung (z.B. bei MRAS-Kolonisation)

Haut

sinnvoller Einsatz

Ganzkörperantiseptik (z.B. immunsppr. Patient)

Fußpilzprophylaxe in Risikobereichen

Keimzahlverminderung vor physiotherapeutischen Maßnahmen

Infektionsprophylaxe bei primär nicht infiz. Dermatosen

Haut

keine Indikation

Ganzkörperantiseptik vor chirurgischen Eingriffen

wiederholte Antiseptik an Eintrittsstelle venöser oder arterieller Katheter

Wunde

obligate Indikation

Primärversorgung verschmutzter, kontaminierter bzw. infizierter Wunden

Verbrennungswunde

infiziertes Dekubitalulcus

Bißwunde

Nachbehandlung sezernierender Wunden

Vorbereitung eines Transplantatlagers mit Oberflächenkontakt

Nachbehandlung chirurgisch eröffneter Abszesse und Phlegmonen

Wunde

sinnvoller Einsatz

sekundär heilende Wunden und Defekte nach Entnahme von Spalthaut

nach Exzision chronischer Entzündungsherde

Gangrän

superinfiziertes Ulcus cruris

Hauttransplantation auf entzündetem Wundgrund  (Vollhaut, Meshgraft, in vitro gezüchtete Epidermiskolonien, auch Spalthaut)

Zustand nach Radiotherapie im Operationsfeld

Wunde

keine Indikation

saubere begrenzte Bagatellverletzung

Wundkolonisation ohne klinische Zeichen einer Infektion

abgetrocknete Op-Wunde (2. Tag)

heilende Gelegenheitswunde

einheilendes Meshgraft-Transplantat bzw. frisches Hauttransplantat

Schleimhaut

obligate Indikation

Keimträgersanierung im Mund-Rachen-Raum

Genitalantiseptik vor Katheterisierung

Schleimhaut

sinnvoller Einsatz

Mundhöhlenantiseptik bei Granulozytopenie und Immunschwäche

perineale Antiseptik vor transurethraler Antiseptik

Schleimhaut

keine Indikation

antiseptische Meatuspflege bei liegendem Dauerkatheter

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