März 2002: GD-Stellungnahme: Aut-idem-Regelung bei Hautarzneimitteln (PDF-File)
September 2002: Therapiedauer bei der topischen Behandlung von Fußmykosen
Dezember 2002: GD-Stellungnahme: Aufnahme von kombinierten topischen Dermatika in die Positivliste (PDF-Datei)

März 2002

GD-Stellungnahme: Aut-idem-Regelung bei Hautarzneimitteln (PDF-File)

Mit der Veröffentlichung im Bundesgesetzblatt trat am 23. Februar 2002 in Deutschland das Arzneimittelausgaben-Begrenzungsgesetz (AABG) in Kraft. Dieses Gesetz sieht unter anderem die sogenannte Aut-idem-Regelung vor. Danach haben die Apotheken, wenn der Arzt nicht selbst ein preisgünstiges Arzneimittel (unteres Preisdrittel) verschreibt, ein preisgünstiges wirkstoffgleiches Arzneimittel statt des verordneten Arzneimittels abzugeben, das "mit dem verordneten in Wirkstärke und Packungsgröße identisch sowie für den gleichen Indikationsbereich zugelassen ist und ferner die gleiche oder eine austauschbare Darreichungsform besitzt" (SGB V, § 129, Absatz 1). Nach Auffassung der Gesellschaft für Dermopharmazie sollten Topika von dieser Regelung ausgenommen werden.

In einer Pressemitteilung zum AABG vom 1. März 2002 (www.bmgesundheit.de/presse) weist das Bundesministerium für Gesundheit auf die Tatsache hin, dass der Arzt auch schon vor Inkrafttreten des Gesetzes durch ein entsprechendes Kreuz auf dem Rezeptformular eine Aut-idem-Verfügung treffen konnte und dass der Apotheker im Notdienst bei mangelnder Verfügbarkeit des verschriebenen Arzneimittels bereits ein wirkstoffgleiches Arzneimittel abgeben konnte. Des weiteren wird darauf hingewiesen, dass bereits in acht anderen Ländern, darunter Frankreich und die Schweiz, eine generelle Aut-idem-Regelung gilt und problemlos praktiziert wird.

Die getroffene Regelung gilt als allgemeine Regelung des Arzneimittelverkehrs auch für Dermatika, also Arzneimittel zur Behandlung von Hautkrankheiten. Nach Darreichungsform und Art der Anwendung sind bei den Dermatika grundsätzlich systemische von topischen Mitteln zu unterscheiden. Bei den systemischen Dermatika gelten im gegebenem Zusammenhang die gleichen Überlegungen wie bei sonstigen systemischen Arzneimitteln. Eine wesentlich andere Situation bietet sich aber bei den Mitteln zur örtlichen Anwendung, auch Topika oder Dermatika im engeren Sinne genannt. Topika werden überwiegend in der Dermatologie, daneben aber auch in anderen Fachgebieten wie Hals-, Nasen- Ohrenheilkunde und Ophthalmologie eingesetzt.

Besonderheiten des Vehikels

Bei den Topika ist der speziellen Darreichungsform, dem sogenannten Vehikel, besondere Aufmerksamkeit zu schenken. Haut und hautnahe Schleimhäute sind ihrem Wesen nach Grenzorgane, zu deren Hauptaufgaben es gehört, das Eindringen von Fremdstoffen zu verhindern. Von daher ist es nach örtlicher Anwendung an Haut und hautnahen Schleimhäuten ungleich schwieriger, Arzneistoffe zur Aufnahme zu bringen als an inneren Schleimhäuten wie der Darmschleimhaut, deren Hauptaufgabe die Aufnahme von Fremdstoffen ist. In der Regel liegt die Aufnahme von Wirkstoffen bei örtlicher Anwendung um ein Vielfaches niedriger als bei peroraler Wirkstoffzufuhr: So geht man bei vielen systemischen Mitteln von einer Aufnahme von mindestens 90 Prozent des zugeführten Wirkstoffes aus, während die Aufnahmerate bei Topika häufig im einstelligen Prozentbereich liegt. Letzteres gilt insbesondere für die sehr häufig örtlich angewandten Glukokortikoide.

Die Frage, ob nach örtlicher Anwendung eine ausreichende Aufnahme des Arzneistoffes erfolgt, hängt ganz wesentlich mit von der speziellen Zusammensetzung des jeweiligen Vehikels ab, das regelmäßig aus einer Reihe von unterschiedlichen Bestandteilen aufgebaut ist. Angaben zur Form des Arzneimittels wie etwa Salbe oder Creme stellen nur eine Orientierungshilfe dar: Bei gleichem Wirkstoff und auch gleichem Arzneistoffgehalt kann eine Salben- oder Cremegrundlage ganz unterschiedlich zusammengesetzt sein. Hierdurch können die Freisetzung des Arzneistoffs aus der Grundlage, dessen Aufnahme in die Haut und damit die therapeutische Wirksamkeit des Arzneimittels beeinflusst werden.

Außerdem entfalten die Vehikel bei vielen Hautkrankheiten eine für die Gesamtwirkung des Topikums erwünschte Eigenwirkung, die selbst bei geringen Unterschieden in der Zusammensetzung ein unterschiedlich hohes Ausmaß annehmen kann. Werden zum Beispiel zur Behandlung des atopischen Ekzems hydrocortisonhaltige Topika eingesetzt, so ist davon auszugehen, dass die Eigenwirkung der Grundlagen bezogen auf die Gesamtwirkung des jeweiligen Präparates im zweistelligen Prozentbereich liegt.

Problem der therapeutischen Äquivalenz

Anders als bei peroral zu verabreichenden Arzneimitteln werden demzufolge in Europa biopharmazeutische Untersuchungen als nicht ausreichend zur Feststellung der therapeutischen Äquivalenz angesehen. Neu zuzulassende Generika zur örtlichen Anwendung müssen deshalb immer über einen klinischen Wirksamkeitsnachweis charakterisiert werden. In diesem Zusammenhang ist es von erheblicher Bedeutung, dass noch immer nicht alle Topika aufgrund eines Wirksamkeitsnachweises in Deutschland zugelassen sind. Es befinden sich nach wie vor zahlreiche Präparate als sogenannte fiktiv zugelassene Arzneimittel im Verkehr. So gilt zum Beispiel für hydrocortisonhaltige Topika nicht generell, dass die klinische Wirksamkeit die Eigenwirkung der Grundlage übersteigt. Dies stellt jedoch eine grundsätzliche Anforderung an neu zuzulassende Topika dar und wird von bestimmten hydrocortisonhaltigen Externa auch unzweifelhaft geleistet.

Aspekt der Verträglichkeit

Die komplexe Zusammensetzung der meisten Topika besitzt zudem auch unter dem Aspekt der Verträglichkeit Bedeutung: Gerade bei Patienten mit Hautkrankheiten liegt nicht selten eine Kontaktallergie auf einzelne Inhaltsstoffe von Topika vor. Es gehört zu den vornehmsten Aufgaben des Arztes und in Sonderheit des Hautarztes, bei der Verordnung Präparate auszuwählen, die vom Patienten vermutlich gut vertragen werden. Dabei ist, wenn möglich, insbesondere auf die Abwesenheit von bei früheren Epikutantestungen erkannten Allergenen im verordneten Präparat zu achten. Ein weiteres Problem bei Topika besteht darin, dass diese häufig in Form von ganz speziellen galenischen Systemen vorliegen. Selbst bei identischer qualitativer Zusammensetzung zweier Präparate können Unterschiede im Aufbau des galenischen Systems vorhanden sein, die unterschiedliche biologische Wirkungen zur Folge haben können.

Keine Substitution bei Topika

Nach Auffassung der Gesellschaft für Dermopharmazie kann es somit nicht richtig sein, eine Substitution eines verordneten Topikums für machbar zu erklären, allein weil verordnetes und abzugebendes Mittel in Wirkstärke und Packungsgröße übereinstimmen, für den gleichen Indikationsbereich zugelassen sind sowie in "gleicher oder austauschbarer" Darreichungsform zur Verfügung stehen. Selbst wenn zwei Präparate mit dem gleichen Wirkstoff in gleicher Stärke und in gleicher Darreichungsform (zum Beispiel als Salbe oder Creme) ausgewiesen werden, kann dies, wie oben dargestellt, nicht die Vergleichbarkeit begründen. Äquivalenzuntersuchungen zur Wirksamkeit wirkstoffidentischer Topika liegen nur in sehr geringem Umfang vor, so dass sich der Apotheker bei der Abgabe des Arzneimittels hierauf nicht in hinreichendem Umfang stützen kann.

Ausdrücklich sei festgestellt, dass die Gesellschaft für Dermopharmazie das Gebot der Wirtschaftlichkeit in der gesetzlichen Krankenversicherung für unverzichtbar erachtet. Mit der vorliegenden Stellungnahme soll deshalb nicht generell die Sinnhaftigkeit einer Aut-idem-Regelung bei Arzneimitteln in der gesetzlichen Krankenversicherung in Frage gestellt werden. Abschließend sei aber noch einmal in aller Klarheit betont, dass Topika ausdrücklich von der nunmehr vom Gesetzgeber getroffenen Aut-idem-Regelung ausgenommen werden sollten.

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September 2002:

GD-Stellungnahme: Therapiedauer bei der topischen Behandlung von Fußmykosen

Der großangelegten Achilles-Studie [1] zufolge, ist in Deutschland rund ein Viertel der Bevölkerung von Fußpilz betroffen. Fußmykosen gehören damit zu den zahlenmäßig bedeutsamsten Infektionskrankheiten. Die verursachenden Erreger sind meist Dermatophyten des Genus Trichophyton, speziell T. rubrum und T. mentagrophytes. Am häufigsten befallen sind die Zehenzwischenräume. Die Therapie erfolgt in der Regel mit topischen Antimykotika. Ein bedeutsamer Faktor für den Therapieerfolg ist das Einhalten der vorgeschriebenen Anwendungsdauer.

Bereits seit Mitte der 40er Jahre ist die antimykotische Aktivität der so genannten Azole bekannt [2, 3]. Diese zu den Imidazolderivaten zählenden Substanzen besitzen ein breites Wirkspektrum gegen Dermatophyten, Schimmelpilze, Hefen und grampositive Bakterien. Die primär fungistatische Wirksamkeit erklärt sich über eine Hemmung der Biosynthese von Ergosterol, einem essentiellen Bestandteil der Zellmembran von Pilzen. Unter bestimmten Bedingungen können manche Azole auch fungizid wirken, doch werden in vivo meist nur fungistatische Konzentrationen erreicht [4]. Neben dem Prototyp Clotrimazol sind inzwischen zehn weitere Azolderivate zur lokalen Therapie auf dem deutschen Markt, von denen die meisten in verschiedenen Darreichungsformen zur Verfügung stehen. Als Darreichungsformen für die Behandlung von Fußmykosen kommen in erster Linie Cremes, Sprays, Gele und Puder in Betracht.

Therapieschemata von Azolderivaten

Clotrimazol muss bei Fußmykosen im Zehenzwischenraum (Tinea pedis interdigitalis) generell vier Wochen lang angewendet werden. Ein solcher Hinweis ist in den Packungsbeilagen aller betreffenden Präparate aufgeführt. Demgegenüber werden in Abhängigkeit von der jeweiligen Grundlage unterschiedliche Angaben zur Anwendungshäufigkeit pro Tag gemacht: So müssen die in verschiedenen Darreichungsformen angebotenen Präparate des Erstanbieters sowie die meisten der inzwischen sehr zahlreichen Generika zweimal täglich angewendet werden. Im Handel befinden sich aber auch eine Creme und eine Lösung, die zur einmal täglichen Applikation zugelassen sind [5].

Topika auf der Basis von Bifonazol müssen bei Fußmykosen generell nur einmal täglich angewendet werden. Als Weiterentwicklung von Clotrimazol penetriert Bifonazol gut in die Haut und wird dort nur langsam abgebaut [6]. Trotzdem muss auch mit dieser Substanz insgesamt drei Wochen lang behandelt werden. Aus der bei allen Azolderivaten notwendigen mehrwöchigen Therapiedauer können sich Behandlungsfehler durch Noncompliance der Patienten ergeben: Da die subjektiven Symptome der Infektion in der Regel bereits innerhalb der ersten Behandlungswoche abklingen, bricht etwa jeder vierte Patient die Therapie vorzeitig ab [7]. Die Folgen sind vergleichsweise niedrige Heilungsraten und ein hoher Anteil an Rezidiven.

Kurzzeittherapie mit Terbinafin

Die für die Azolderivate beschriebenen Nachteile lassen sich durch Therapiezyklen mit kurzer Anwendungsdauer und rascher mykologischer Heilung minimieren. So ist das in Form einer Creme und eines Sprays angebotene Allylaminderivat Terbinafin bei Tinea pedis interdigitalis für eine Kurzzeittherapie von nur sieben Tagen bei einmal täglicher Applikation zugelassen [8, 9]. Die antimykotische Wirkung von Terbinafin beruht wie bei den Azolen auf einer Hemmung der Ergosterolbiosynthese. Durch Inaktivierung des Enzyms Squalenepoxidase kommt es in der Pilzzelle neben der Hemmung der Ergosterolbildung gleichzeitig zu einer Anreicherung von toxisch wirkendem Squalen [10]. Dies erklärt die schon in niedriger Konzentration erreichbare fungizide Wirkung der Substanz gegen Dermatophyten, Schimmelpilze und einige Hefen. Gegen die für Fußmykosen in erster Linie verantwortlichen Dermatophyten wurde Terbinafin als das potenteste topische Antimykotikum beschrieben [11].

Die Wirksamkeit der Kurzzeittherapie ist sowohl für die Terbinafin-Creme als auch für das Spray durch mehrere kontrollierte klinische Studien belegt [12-21]. Biopharmazeutisch erklärt wird die Kurzzeittherapie mit einer Anreicherung des Wirkstoffs im Stratum corneum (Depoteffekt). Noch sieben Tage nach der letzten Applikation ist Terbinafin dort in fungiziden Konzentrationen nachweisbar [22]. In vergleichenden klinischen Studien führte Terbinafin trotz wesentlich kürzerer Anwendungszeit zu höheren Heilungsraten sowie zu weniger Rezidiven und Reinfektionen als die Azolderivate Clotrimazol und Miconazol [16-20]. Diese Befunde zeigen, dass die vom Erreger befallene Epidermis ihre vor Rezidiven und Reinfektionen schützende Integrität durch die Kurzzeitherapie mit Terbinafin wiedererlangt.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass für die topische Therapie von Fußmykosen zahlreiche Antimykotika mit hoher Effizienz zur Verfügung stehen. Wichtig für den Therapieerfolg ist jedoch das Einhalten der vorgeschriebenen Anwendungsdauer. Während Azolderivate zur Erzielung ihrer vollen klinischen Wirksamkeit immer über mehrere Wochen angewendet werden müssen, ist bei Einsatz von Terbinafin, soweit die Zehenzwischenräume befallen sind, eine die Compliance fördernde Anwendungszeit von nur sieben Tagen ausreichend.

Literatur

[1] Abeck D, Haneke E, Nolting S et al.: Onychomykose. Aktuelle Daten zu Epidemiologie, Erregerspektrum, Risikofaktoren sowie Beeinflussung der Lebensqualität. Dt. Ärztebl. 97 (2000) A 1964-1966

[2] Degitz K, Bracher F: Lokale Pilzinfektionen. Schriftenreihe der Bayrischen Landesapothekerkammer, Heft 62, 2001

[3] Seebacher C, : Dermatomykosen – Grundlagen und Therapie, in Schäfer-Korting M (Hrsg.): Optimierte Arzneimitteltherapie. Springer-Verlag (2001)

4] Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK, Schäfer-Korting M: Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 8. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart (2001)

[5] Fachinformation Mycofug®

[6] Fachinformation Canesten® Extra

[7] Meinhof W, Girardi RM, Stracke A: Patient noncompliance in dermatomycosis. Results of a survey among dermatologists and general practitioners and patients. Dermatologica 169, Suppl. 1 (1984) 57-66

[8] Fachinformation Lamisil®

[9] Korting HC, Kilburg A, Rychlik R: 1%ige Terbinafin-Creme zur Kurzzeittherapie bei Tinea pedis. Dtsch. Apoth. Ztg. 141 (2001) 3428-3432

[10] Ryder, NS: The mechanism of action of terbinafine. Clin. Exp. Dermatol. 14 (1989) 98-100

[11] Ryder, NS: Antifungal activity and mechanism of action of terbinafine. Rev. Contemp. Pharmacother. 8 (1997) 275-287

[12] Evans EGV, Seaman RAJ, James IGV: Shortduration therapy with terbinafine 1% cream in dermatophyte skin infections. Br. J. Dermatol. 130 (1994) 83-87

[13] Berman B, Ellis C, Leyden J et al: Efficacy of a 1-week, twice daily regimen of terbinafine 1% cream in the treatment of interdigital tinea pedis. J. Am. Acad. Dermatol. 26 (1992) 956-960

[14] Korting HC, Tietz HJ, Bräutigam M et al: One week terbinafine 1% cream (Lamisil®) once daily is effective in the treatment of interdigital tinea pedis: a vehicle controlled study. Med. Mycol. 39 (2001) 335-340

[15] Evans EGV: Tinea pedis: Clinical experience and efficacy of short term treatment. Dermatology 194, Suppl. 1 (1997) 3-6

[16] Evans EGV, Dodman B, Williamson DM et al: Comparison of terbinafine and clotrimazole in treating tinea pedis. Br. Med. J. 307 (1993) 645-647

[17] Bergstresser PR, Elewski B, Hanifin J et al: Topical terbinafine and clotrimazole in interdigital tinea pedis: a multicenter comparison of cure and relapse rates with 1- and 4-week treatment regimens. J. Am. Acad. Dermatol. 28 (1993) 648-651

[18] Elewski B, Bergstresser PR, Hanifin J et al: Longterm outcome of patients with interdigital tinea pedis treated with terbinafine or clotrimazole. J. Am. Acad. Dermatol. 32 (1995) 290-292

[19] Schopf R, Hettler O, Bräutigam M et al: Efficacy and tolerability of terbinafine 1% topical solution used for 1 week compared with 4 weeks clotrimazole 1% topical solution in the treatment of interdigital tinea pedis: a randomised, doubleblind, multicenter, 8-week clinical trial. Mycoses 42 (1999) 415-420

[20] Leenutaphong V, Tangwiwat S, Muanprasat C et al: Doubleblind study of the efficacy of 1 week topical terbinafine cream compared to 4 weeks miconazole cream in patients with tinea pedis. J. Med. Assoc. Thai. 82 (1999) 1006-1009

[21] Lebwohl M, Elewski B, Eisen D et al.: Efficacy and safety of terbinafine 1% solution in the treatment of interdigital tinea pedis and tinea corporis or tinea cruris. Cutis 67 (2001) 261-266

[22] Hill S, Thomas R, Smith SG, Finlay AJ: An investigation of the pharmacokinetics of topical terbinafine (Lamisil®) 1% cream. Br. J. Dermatol. 127 (1992) 396-400

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Dezember 2002

GD-Stellungnahme: Aufnahme von kombinierten topischen Dermatika in die Positivliste (PDF-Datei)

Am 15. November 2002 hat das Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung (BMGS) einen Entwurf für die geplante Arzneimittel-Positivliste vorgelegt. Arzneimittel, die in der endgültigen Ausgabe dieser Liste nicht berücksichtigt sind, sollen in Deutschland zukünftig von der Erstattungspflicht durch die Gesetzliche Krankenversicherung (GKV) ausgeschlossen werden. In dem Entwurf des BMGS sind einige für die topische Dermatotherapie bedeutsame Kombinationsarzneimittel nicht aufgeführt, obwohl sie die allgemeinen Kriterien für die Aufnahme in die Positivliste erfüllen. Nach Auffassung der GD Gesellschaft für Dermopharmazie e. V. sollte die zu verabschiedende Fassung der Positivliste deshalb um diese Dermatika erweitert werden. Ihr Fehlen in der Positivliste würde zu wesentlichen Limitationen in der Versorgung hautkranker Patienten führen.

Mit der vorliegenden Stellungnahme wird begründet, warum der vom BMGS vorgelegte Entwurf zur Arzneimittel-Positivliste um verschiedene bislang nicht berücksichtigte Dermatika erweitert werden sollte. Die Arzneimittel-Positivliste ist zentraler Gegenstand des von der Bundesregierung vorgesehenen Gesetzes über eine Liste verordnungsfähiger Arzneimittel in der vertragsärztlichen Versorgung, kurz Arzneimittel-Positivlistengesetz (AMPoLG) genannt. Konkret angesprochen werden mit dieser Stellungnahme die in dem vorliegenden Referentenentwurf unter D auf den Seiten 19 bis 22 aufgeführten Dermatologika und hier überwiegend die unter D01 genannten dermatologischen Antimykotika sowie die unter D07 aufgeführten topischen Glukokortikosteroide.

Bedeutung von kombinierten topischen Dermatika

Während Kombinationsarzneimitteln in der Pharmakotherapie der Gegenwart allgemein eine vergleichsweise geringe Bedeutung zukommt, gilt dies nicht speziell für die externe Behandlung von Hautkrankheitszuständen. Dies verdeutlichen nicht nur führende Lehrbücher der Dermatologie beziehungsweise der Dermatotherapie, sondern auch Statistiken zur Verordnungshäufigkeit. So sind im Arzneiverordnungs-Report 2002 (Schwabe U, Paffrath D [Hrsg.]: Arzneiverordnungs-Report 2002. Aktuelle Daten, Kosten, Trends und Kommentare. Springer, Berlin, 2002) im Kapitel Antimykotika unter den zehn im Jahre 2001 am häufigsten zu Lasten der GKV verordneten Fertigarzneimitteln vier Kombinationsarzneimittel zu finden. Ein im Grundsatz entsprechender Befund ergibt sich auch in dem Kapitel Dermatika und Wundbehandlungsmittel: Dort findet sich das erste Kombinationsarzneimittel an Position 12 in der Verordnungshäufigkeit und das zweite an Position 15.

Die Positivliste in ihrer vorliegenden Fassung stellt die Verordnungsfähigkeit von kombinierten topischen Dermatika nicht grundsätzlich in Frage. Dies wird zum Beispiel darin deutlich, dass etwa bei den Antimykotika die Kombination von Nystatin mit Zinkoxid und bei den Glukokortikoiden die Kombination von Hydrocortison mit Harnstoff berücksichtigt wurde. Wesentliche Kriterien für die Aufnahme eines Arzneimittels in die Positivliste sind dessen ausreichende Qualität und die Aussagekraft der Belege für den Nachweis des therapeutischen Effekts. Außerdem sollte bei indikationsbezogener Bewertung nach einheitlichen Urteilsstandards mehr als nur ein vergleichsweise geringfügiger therapeutischer Nutzen vorhanden sein (§ 33a, Abs. 7, Satz 2 SGB V). Letzteres gilt insbesondere bei Fehlen zweckmäßigerer therapeutischer Alternativen.

Bei einer genauen Betrachtung des vom BMGS vorgelegten Entwurfs ist festzustellen, dass einige kombinierte topische Dermatika nicht aufgeführt sind, obwohl sie die allgemeinen Kriterien der Aufnahme erfüllen. Während einerseits Kombinationen von topischen Glukokortikoiden mit Harnstoff, Zinkoxid und Salicylsäure Berücksichtigung finden, sind andererseits zum Beispiel Kombinationen von Glukokortikoiden mit Vitamin-D3-Analoga und mit Antiinfektiva nicht aufgeführt. Dies erscheint aus dermatologischer Sicht bei den im Folgenden angesprochenen speziellen Arzneistoffkombinationen nicht akzeptabel.

Calcipotriol in Kombination mit Betamethasondipropional

Die Kombination von Calcipotriol mit Betamethasondipropionat ist in der Behandlung der Psoriasis vulgaris – bei Zugrundelegung einer Salbe als Vehikel – dem Einsatz entsprechender Zubereitungen mit nur einer der beiden Komponenten überlegen. Dies gilt sowohl für die Beeinflussung der Schwere der Erkrankung gemäß dem allgemein anerkannten PASI-Score als auch in Bezug auf den für den Patienten ebenfalls relevanten Zeitpunkt des Wirkungseintritts. Dies konnte kürzlich in zwei großen unabhängigen, doppelblinden kontrollierten Multicenterstudien in Europa gezeigt werden, in denen auch deutsche Patienten eingeschlossen waren und deren Ergebnisse in international anerkannten Fachzeitschriften publiziert wurden (Kaufmann R et al.: Dermatology 205 [2002] 389-393; Douglas WS et al.: Acta Derm Venerol 82 [2002] 131-135). Da das in Rede stehende Präparat erst kürzlich zugelassen wurde und in Deutschland erst seit dem 1. November 2002 im Markt ist, lagen die genannten Publikationen womöglich noch nicht vor, als das BMGS den Entwurf für die Positivliste erarbeitete.

Mit Glukokortikoiden kombinierte Antiinfektiva

Mit Glukokortikoiden kombinierte Antiinfektiva werden unter anderem zur Initialtherapie bakteriell infizierter Ekzeme eingesetzt. Für diese Indikation befindet sich in Deutschland zum Beispiel ein Fertigarzneimittel auf der Basis von Fusidinsäure in Kombination mit Betamethason-17-valerat im Handel.

Umfangreich untersucht wurde auch die Kombination von Fusidinsäure mit Hydrocortison. Obwohl die publizierten Studien hinsichtlich ihrer Anlage und in Bezug auf den gewählten Publikationsmodus nicht voll befriedigen (Ramsay CA et al.: J Eur Acad Dermatol Venerol 7, Suppl 1 [1996] 15-22; Poyner TF, Dass BK: J Eur Acad Dermatol Venerol 7, Suppl 1 [1996] 23-30), wird dennoch unter Experten die Auffassung vertreten, dass diese Kombination bei der Behandlung des atopischen Ekzem der alleinigen Anwendung von Hydrocortison überlegen ist. Der Grund hierfür ist, dass dem Zielkeim der Fusidinsäure, Staphylococcus aureus, eine wesentliche Bedeutung in der Krankheitsentstehung zugesprochen wird (Wilkinson: Int J Dermatol 139, Suppl 3 [1998] 37-40). Unter dem Aspekt einer bestmöglichen Versorgung der Patienten sollten deshalb auch Kombinationen von Fusidinsäure mit Glukokortikoiden wie Hydrocortison und Betamethason-17-valerat in die endgültige Positivliste aufgenommen werden.

Gleiches ist für die Kombination von Miconazol mit Flupredniden-21-acetat zu wünschen. Für dieses Kombinationspräparat haben in Deutschland durchgeführte Untersuchungen (Nolting S, Rogalla K: Int J Dermatol 34 [1995] 125-128) unzweifelhaft belegt, dass die Entzündungssymptome bei einer entzündlich geprägten Dermatomykose auf das Kombinationspräparat initial besser ansprechen als auf das entsprechende Monopräparat, das nur Miconazol enthält.

Kombination von Diclofenac mit Hyaluronsäure

Bei der seit einiger Zeit eingeführten Gelzubereitung von Diclofenac in Kombination mit Hyaluronsäure handelt es sich formal nicht um ein Kombinationsarzneimittel. Dieses vergleichsweise neue Präparat, das insbesondere durch aktuelle Publikationen unzweifelhaft wissenschaftlich abgesichert erscheint, wurde womöglich im Kontext der topischen Antiphlogistika beziehungsweise Antirheumatika gesehen. Es ist jedoch für die Behandlung der aktinischen Keratose zugelassen und sollte deshalb in der Positivliste unter den Dermatologika Berücksichtigung finden.

Bei der aktinischen Keratose handelt es sich um eine zahlenmäßig bedeutsame Erkrankung, die mit zunehmender Häufigkeit im mittleren und höheren Lebensalter, insbesondere bedingt durch UV-Belastung der Haut, auftritt. Dem Wesen nach handelt es sich um ein Carcinoma in situ, aus dem dann in mindestens zehn Prozent der Fälle das eigentliche spinozelluläre Karzinom hervorgehen kann. Die bislang üblichen Ansätze der Pharmakotherapie sind nur bedingt durch voll tragfähige wissenschaftliche Studien abgesichert. Zu nennen sind hier das üblicherweise im Rahmen der magistralen Rezeptur eingesetzte Podophyllin sowie vor allem das als Fertigarzeimittel verfügbare 5-Fluorouracil.

Anders als bei diesen Präparaten liegen für das Diclofenac/Hyaluronsäure-Gel uneingeschränkt aussagekräftige, Vehikel kontrollierte Blindstudien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit vor. Diese wurden erst in den Jahren 2001 und 2002 publiziert (Wulf JE et al.: Int J Dermatol 40 [2001] 709-713; Rivers JK et al.: Br J Dermatol 146 [2002] 94-100) und bestätigen ursprüngliche Befunde aus dem Jahr 1997 (Rivers JK, McLean DI: Arch Dermatol 133 [1997] 239-1242). Ausdrücklich sei darauf hingewiesen, dass Hyaluronsäure hier formal nicht als arzneilich wirksamer Bestandteil, sondern als Hilfsstoff fungiert, der im gegebenen Zusammenhang vermutlich einen wesentlichen Beitrag zur Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs Diclofenac leistet. Rechtlich betrachtet handelt es sich demnach unzweifelhaft um ein Monopräparat, wobei die Wirksamkeit nur für die angesprochene Gelformulierung mit Hyaluronsäure belegt ist.

Ziel der vorliegenden Stellungnahme

Mit der vorliegenden Stellungnahme will die GD einen Beitrag dazu leisten, dass in der GKV versicherte hautkranke Patienten auch nach Einführung der Arzneimittel-Positivliste bestmöglichst mit geeigneten Dermatotherapeutika versorgt werden können. In diesem Zusammenhang sieht die GD ihre Aufgabe jedoch nicht darin, eine vollständige Liste von Hautarzneimitteln zu erstellen, die ergänzend in die Positivliste aufgenommen werden sollten. Bei Überlegungen zu solchen Ergänzungen ist zum Beispiel an die als Arzneimittel zugelassenen Balneotherapeutika und wirkstofffreien Basispräparate zu denken, die unstrittig eine hohe Bedeutung im Gesamtkontext beim Management des atopischen Ekzems und einiger anderer Dermatosen besitzen. Bedeutsam sind diese Präparate nicht zuletzt auch unter dem Aspekt der Einsparung von Glukokortikoiden im Rahmen der so genannten Intervalltherapie, mit der eine Risikominimierung für die Patienten und eine Kostenreduktion für die Versicherungsträger verbunden sein kann.

Vorrangig will die GD mit dieser Stellungnahme darauf hinweisen, dass in dem vom BMGS vorgelegten Entwurf einige für die topische Dermatotherapie bedeutsame Kombinationsarzneimittel nicht berücksichtigt wurden, obwohl sie zweifelsfrei die Voraussetzungen für eine Aufnahme in die Positivliste erfüllen. Falls diese Arzneimittel auch in der endgültig verabschiedeten Fassung der Positivliste fehlen sollten, würde dies zu wesentlichen Limitationen in der Versorgung hautkranker GKV-Patienten führen.

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