Klinik für Dermatologie am Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam
Wenn ein neues Dermatikum zugelassen werden soll oder sich der Wirkstoff
oder die Formulierung geändert hat, müssen ein Nachweis zur
Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie gegebenenfalls Daten zur Dosisfindung
erbracht werden. Die Prüfung der Verträglichkeit erfolgt immer
mit der Originalformulierung. Parallel dazu müssen Kontrollen mitlaufen,
sowohl mit dem Referenzprodukt als auch mit der Grundlage. Eine Verträglichkeits-Testung
wird mit dem klassischen Irritationspatchtest vorgenommen. Die Auswertung
kann durch Ermittlung des Primären Irritations Index (PII) gemäß
ISO 10993-10 vorgenommen werden, der eine Zuordnung der Verträglichkeit
in bestimmte Kategorien erlaubt. Darüber hinaus kann auch die Notwendigkeit
bestehen, das Sensibilisierungspotenzial an Meerschweinchen zu bestimmen,
auch muss u.U. die Photosicherheit nachgewiesen werden durch entsprechende
Phototirriations- oder Photoallergen-Testungen.
Wenn Äquivalenz zu einem schon bekannten Präparat nachzuweisen
ist, reicht es nicht aus, nur die Unterschiede zum Placebo heraus zu arbeiten,
man muss vielmehr entsprechende Untersuchungen zu Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz
durchführen, mit Ermittlung von Daten zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik,
mit vergleichenden klinischen Studien und gegebenenfalls auch mit In-vitro-Studien.
Dermatopharmakokinetische Untersuchungen werden ergänzt durch den
Nachweis der Arzneimittelliberation aus dem Externum, der Penetration
durch und Aufnahme in die Haut, durch die Bestimmung der Konzentration
in ihrem zeitlichen Ablauf und den steady state level. Auch die Messung
der Arzneimittelelimination aus dem Stratum corneum kann notwendig werden.
Besonderheiten liegen beim Wirksamkeitsnachweis zur Wundheilung vor, da
hier zum einen die Verbesserung der Wundheilung, zum andern die Verbesserung
der Wundbehandlung zu bestimmen ist. Dies erfolgt durch Messung der Zeit
bis zum kompletten Wundverschluss. Eine nur partielle Wundheilung reicht
nicht zum Wirksamkeitsnachweis aus, sondern dient lediglich seiner Unterstützung.
Messparameter zum Verfolg des Wundheilungsprozesses wären die Wundinfektion,
das Debridement sowie der Schmerz zur Überprüfung der Wundsicherheit.
Es existiert eine Vielzahl von Wundmodellen, wobei die epidermale Wundheilung
im Cantharidin-Wundmodell verfolgt werden kann, die subepidermale Wundheilung
im Saugblasenmodell nach Kiistala, epidermale/subepidermale Wunden durch
Spalthautentnahme und schließlich die alle Schichten durchsetzende
full thickness wound durch Exzision. Die Messung der jeweiligen Wundgröße
kann durch Planimetrie oder Diametrie vorgenommen werden, neuerdings wird
zunehmend auch die Volumetrie eingesetzt.
Je nach Wirksamkeit und Rezidivfreiheit liegen die mittleren jährlichen
direkten Kosten für die verschiedenen Verfahren des modernen Bioengineerings
zwischen 8.000 und 20.000 Mark Unter verschiedenen Wirksamkeitsmodellen
ist die Transplantation kultivierter autologer Keratinozyten gegenüber
konservativen Verfahren dann kosteneffektiver, wenn die Behandlung ambulant
durchgeführt werden kann und die Rezidivfreiheit diejenige der konservativen
Behandlung signifikant übersteigt. Nach eigenen, präliminären
Daten an 42 Patienten ist dies der Fall. Die Literaturdaten hierzu sind
uneinheitlich.
Besonders einfach gelagert ist der Nachweis der Bioäquivalenz von
topischen Kortikoiden, da das Ausmaß der Vasokonstriktion ein direktes
Maß für die Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz ist. Die
Datenerfassung des Vasokonstriktionstestes erfolgt auf sehr akribische
Weise. Erforderlich sind drei Untersuchungsschritte, mit einem Vorversuch
zur Ermittlung der ED50, und der D1- und D2-Dosis, mit der Messung der
Kortikoidantwort auf die Referenzsubstanz bei allen Probanden des Hauptversuches
sowie mit dem eigentlichen Hauptversuch von Prüf- und Referenzsubstanz
an 40 bis 60 Probanden. Die Bewertung der Vasokonstriktion wird ausschließlich
chromametrisch vorgenommen, die visuelle Erfassung wird trotz guter Datenlage
wegen der mangelnden Objektivität zunehmend verlassen. Die ehemals
relativ einfach durchzuführende Studie zur Vasokonstriktion ist zwar
mittlerweile ein hochkompliziertes Verfahren geworden, dafür sind
die ermittelten Daten allerdings auch sehr gut reproduzierbar und sicher.
Prof. Dr.
med. Roland Niednerf
 Foto: Gesellschaft für Dermopharmazie |
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