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Prof. Dr. med. Roland
Niedner Zulassungsrelevante Probleme bei Dermatika
Klinik für Dermatologie
am Klinikum Ernst von Bergmann, Potsdam Wenn ein neues
Dermatikum zugelassen werden soll oder sich der Wirkstoff oder die Formulierung
geändert hat, müssen ein Nachweis zur Wirksamkeit und Verträglichkeit
sowie gegebenenfalls Daten zur Dosisfindung erbracht werden. Die Prüfung
der Verträglichkeit erfolgt immer mit der Originalformulierung. Parallel
dazu müssen Kontrollen mitlaufen, sowohl mit dem Referenzprodukt als auch
mit der Grundlage. Eine Verträglichkeits-Testung wird mit dem klassischen
Irritationspatchtest vorgenommen. Die Auswertung kann durch Ermittlung des Primären
Irritations Index (PII) gemäß ISO 10993-10 vorgenommen werden, der
eine Zuordnung der Verträglichkeit in bestimmte Kategorien erlaubt. Darüber
hinaus kann auch die Notwendigkeit bestehen, das Sensibilisierungspotenzial an
Meerschweinchen zu bestimmen, auch muss u.U. die Photosicherheit nachgewiesen
werden durch entsprechende Phototirriations- oder Photoallergen-Testungen.
Wenn Äquivalenz zu einem schon bekannten Präparat nachzuweisen
ist, reicht es nicht aus, nur die Unterschiede zum Placebo heraus zu arbeiten,
man muss vielmehr entsprechende Untersuchungen zu Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz
durchführen, mit Ermittlung von Daten zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik,
mit vergleichenden klinischen Studien und gegebenenfalls auch mit In-vitro-Studien.
Dermatopharmakokinetische Untersuchungen werden ergänzt durch den Nachweis
der Arzneimittelliberation aus dem Externum, der Penetration durch und Aufnahme
in die Haut, durch die Bestimmung der Konzentration in ihrem zeitlichen Ablauf
und den steady state level. Auch die Messung der Arzneimittelelimination aus dem
Stratum corneum kann notwendig werden. Besonderheiten liegen beim Wirksamkeitsnachweis
zur Wundheilung vor, da hier zum einen die Verbesserung der Wundheilung, zum andern
die Verbesserung der Wundbehandlung zu bestimmen ist. Dies erfolgt durch Messung
der Zeit bis zum kompletten Wundverschluss. Eine nur partielle Wundheilung reicht
nicht zum Wirksamkeitsnachweis aus, sondern dient lediglich seiner Unterstützung.
Messparameter zum Verfolg des Wundheilungsprozesses wären die Wundinfektion,
das Debridement sowie der Schmerz zur Überprüfung der Wundsicherheit.
Es existiert eine Vielzahl von Wundmodellen, wobei die epidermale Wundheilung
im Cantharidin-Wundmodell verfolgt werden kann, die subepidermale Wundheilung
im Saugblasenmodell nach Kiistala, epidermale/subepidermale Wunden durch Spalthautentnahme
und schließlich die alle Schichten durchsetzende full thickness wound durch
Exzision. Die Messung der jeweiligen Wundgröße kann durch Planimetrie
oder Diametrie vorgenommen werden, neuerdings wird zunehmend auch die Volumetrie
eingesetzt. Je nach Wirksamkeit und Rezidivfreiheit liegen die
mittleren jährlichen direkten Kosten für die verschiedenen Verfahren
des modernen Bioengineerings zwischen 8.000 und 20.000 Mark Unter verschiedenen
Wirksamkeitsmodellen ist die Transplantation kultivierter autologer Keratinozyten
gegenüber konservativen Verfahren dann kosteneffektiver, wenn die Behandlung
ambulant durchgeführt werden kann und die Rezidivfreiheit diejenige der konservativen
Behandlung signifikant übersteigt. Nach eigenen, präliminären Daten
an 42 Patienten ist dies der Fall. Die Literaturdaten hierzu sind uneinheitlich.
Besonders einfach gelagert ist der Nachweis der Bioäquivalenz von
topischen Kortikoiden, da das Ausmaß der Vasokonstriktion ein direktes Maß
für die Bioverfügbarkeit/Bioäquivalenz ist. Die Datenerfassung
des Vasokonstriktionstestes erfolgt auf sehr akribische Weise. Erforderlich sind
drei Untersuchungsschritte, mit einem Vorversuch zur Ermittlung der ED50, und
der D1- und D2-Dosis, mit der Messung der Kortikoidantwort auf die Referenzsubstanz
bei allen Probanden des Hauptversuches sowie mit dem eigentlichen Hauptversuch
von Prüf- und Referenzsubstanz an 40 bis 60 Probanden. Die Bewertung der
Vasokonstriktion wird ausschließlich chromametrisch vorgenommen, die visuelle
Erfassung wird trotz guter Datenlage wegen der mangelnden Objektivität zunehmend
verlassen. Die ehemals relativ einfach durchzuführende Studie zur Vasokonstriktion
ist zwar mittlerweile ein hochkompliziertes Verfahren geworden, dafür sind
die ermittelten Daten allerdings auch sehr gut reproduzierbar und sicher.
Prof.
Dr. med. Roland Niedner
Foto: Gesellschaft für Dermopharmazie |
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Foto: Gesellschaft für Dermopharmazie
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