Prof. Dr. Hans-Dieter
Höltje
Molecular
Modelling bei topischen Glukokortikoiden:
Korrelation der Ligand-Rezeptor-Interaktion mit der In-vitro-Aktivität
Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität,
Düsseldorf
Zum Verständnis der bekannten Unterschiede im Benefit-Risk-Quotienten
von topisch verwendeten Glukocorticoiden könnte ein molekulares Modell
der Wechselwirkung der Wirkstoffe mit der Glukocorticoidrezeptor-Bindungsstelle
beitragen.
Voraussetzung für eine entsprechende Untersuchung ist ein detailliertes
3-dimensionales Modell des Glukocorticoid-Rezeptors. Wegen der hohen Homologie
der Aminosäuresequenzen konnte ein solches Modell auf der Grundlage einer
Kristallstruktur des Progesteronrezeptors entwickelt werden. Mithilfe von molekular-dynamischen
Simulationen wurden dann insgesamt 11 Corticoide optimal in die Rezeptorbindungstasche
eingepasst und die dabei erhaltenen pharmacophoren Überlagerungen für
die anschließenden QSAR-Untersuchungen verwendet. Die Größe
und Form der Bindungstasche zeigt eine gute Übereinstimmung insbesondere
mit den 17-Monoestern, wodurch deren hohe Rezeptoraffinität zwanglos erklärt
werden kann. In der Nähe der Position 21 des Steroidgerüstes zeigt
die Bindungstasche eine räumliche Begrenzung, so dass 21-Ester mit größeren
Resten als Propyl nur noch nach sterischer Anpassung des Rezeptorproteins gebunden
werden können, was zu einem Verlust an Affinität führt. Alle
elf untersuchten Liganden wurden auch für die Entwicklung eines 3D-QSAR-Modells
verwendet. Die Korrelation mit den experimentell bestimmten Bindungsaffinitäten
ergab einen Korrelationskoeffizienten r2 von 0,98 mit einem prediktiven mithilfe
der leave-on-out (LOO) Methode validierten q2 Wert von 0.79. Die Standardabweichung
der Voraussage liegt bei SDEP = 0.36. Die Qualität des QSAR-Modells wurde
dadurch bewiesen, dass für insgesamt sechs Verbindungen die Bindungsaffinität
korrekt vorausgesagt werden konnte. Die Bedeutung von zwei an der Bindung beteiligten
Aminosäuren Met 639 (dispersive Wechselwirkungen mit den Esterresten) und
Asn 564 (Wasserstoffbrücke mit 11-OH) sowohl für die Affinität
als auch die Transaktivierung und Repression des Transkriptionsfaktors konnte
inzwischen durch Mutationsexperimente bewiesen werden.