GD - Online H.-D. Höltje: Molecular Modelling bei topischen Glukokortikoiden
Suchen | Feedback | Inhalt
 Druckseite oder Abstracts 2003
English
Home
 
 
 
Weitere Links:
 
 
 
 
 
 
 

Prof. Dr. Hans-Dieter Höltje

Molecular Modelling bei topischen Glukokortikoiden:
Korrelation der Ligand-Rezeptor-Interaktion mit der In-vitro-Aktivität

Institut für Pharmazeutische Chemie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Zum Verständnis der bekannten Unterschiede im Benefit-Risk-Quotienten von topisch verwendeten Glukocorticoiden könnte ein molekulares Modell der Wechselwirkung der Wirkstoffe mit der Glukocorticoidrezeptor-Bindungsstelle beitragen.

Voraussetzung für eine entsprechende Untersuchung ist ein detailliertes 3-dimensionales Modell des Glukocorticoid-Rezeptors. Wegen der hohen Homologie der Aminosäuresequenzen konnte ein solches Modell auf der Grundlage einer Kristallstruktur des Progesteronrezeptors entwickelt werden. Mithilfe von molekular-dynamischen Simulationen wurden dann insgesamt 11 Corticoide optimal in die Rezeptorbindungstasche eingepasst und die dabei erhaltenen pharmacophoren Überlagerungen für die anschließenden QSAR-Untersuchungen verwendet. Die Größe und Form der Bindungstasche zeigt eine gute Übereinstimmung insbesondere mit den 17-Monoestern, wodurch deren hohe Rezeptoraffinität zwanglos erklärt werden kann. In der Nähe der Position 21 des Steroidgerüstes zeigt die Bindungstasche eine räumliche Begrenzung, so dass 21-Ester mit größeren Resten als Propyl nur noch nach sterischer Anpassung des Rezeptorproteins gebunden werden können, was zu einem Verlust an Affinität führt. Alle elf untersuchten Liganden wurden auch für die Entwicklung eines 3D-QSAR-Modells verwendet. Die Korrelation mit den experimentell bestimmten Bindungsaffinitäten ergab einen Korrelationskoeffizienten r2 von 0,98 mit einem prediktiven mithilfe der leave-on-out (LOO) Methode validierten q2 Wert von 0.79. Die Standardabweichung der Voraussage liegt bei SDEP = 0.36. Die Qualität des QSAR-Modells wurde dadurch bewiesen, dass für insgesamt sechs Verbindungen die Bindungsaffinität korrekt vorausgesagt werden konnte. Die Bedeutung von zwei an der Bindung beteiligten Aminosäuren Met 639 (dispersive Wechselwirkungen mit den Esterresten) und Asn 564 (Wasserstoffbrücke mit 11-OH) sowohl für die Affinität als auch die Transaktivierung und Repression des Transkriptionsfaktors konnte inzwischen durch Mutationsexperimente bewiesen werden.

nach oben

   Copyright © 2000 - 2011
Institute for Dermopharmacy GmbH
webmaster@gd-online.de
Impressum
Haftungsausschluss