Wirkmechanismen der Topischen Immunmodulatoren (TIM)
Klinik
und Poliklinik für Dermatologie der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität,
Bonn
Ähnlich wie Cyclosporin, binden die TIM (Pimecrolimus
und Tacrolimus) an intrazelluläre Rezeptorstrukturen, die so genannten
Makrophiline oder FKBP (für FK-binding proteins), und unterscheiden sich
hiermit pharmakologisch grundsätzlich von Glukokortikosteroiden. Diese
Makrophiline, deren natürliche Liganden noch nicht identifiziert wurden,
sind ubiquitär exprimiert. Unter den bislang acht bekannten FKBPs binden
die TIM das so genannte FKBP12 und das FKBP12.6 mit der höchsten Affinität.
FKBP12-TIM-Komplexe hemmen die Aktivität von Calcineurin und damit die
Aktivierung (Dephosphorylierung) und nukleäre Translokation des Transkriptionsfaktors
für Zytokingene NFAT. Als Folge wird unter anderem eine Inhibition der
IL-2-Synthese durch T-Zellen, aber auch der Produktion anderer proinflammatorischer
Zytokine bewirkt. Es wurde darüber berichtet, dass zumindest Tacrolimus
auch an den TGF-ß- Rezeptor Typ 1 bindet beziehungsweise seine Aktivierung
hemmt. Ob Pimecrolimus ähnliche Aktivitäten aufweist, bleibt zunächst
unklar.
Aufgrund der ubiquitären Expression von FKBP12 sollten die TIM - zumindest
theoretisch - alle Zellen pharmakologisch beeinflussen können, vor allem
auch die Zellen, die in der Haut an der Entzündungsreaktion beteiligt sind.
In der Tat konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus neben T-Zellen auch auf Keratinozyten,
Mastzellen, Endothelzellen sowie Antigen präsentierende Zellen wirkt. Somit
können sowohl residente Zellen der Haut als auch eingewanderte Entzündungszellen
von TIM in ihrer Funktion beeinflusst werden. Unklar bleibt hier noch eine rationale
Erklärung, warum Pimecrolimus nur auf T-Zellen und nicht auf Langerhans-Zellen
(LZ) in der Haut wirken soll. Neben der um einen Log niedrigeren Affinität
von Pimecrolimus für FKBP12 könnte unter anderem auch eine Variation
der Expression der FKBPs in Abhängigkeit des Zelltyps hierfür eine
Erklärung sein. Dies ist für kutane Antigen präsentierende Zellen
wie die LZ und die inflammatorischen dendritischen epidermalen Zellen (IDEC)
von Bedeutung, da diese Zellen maßgeblich für die Auslösung
und den Erhalt der atopischen Entzündungsreaktion verantwortlich gemacht
wurden. Laufende Untersuchungen mittels Genchip-Technologie sollen in näherer
Zukunft wichtige ergänzende Informationen über die Wirkungsmechanismen
der TIM auf LZ und IDEC liefern. Während in der läsionalen Haut der
AD beim Menschen LZ nur wenig durch Tacrolimus beeinflusst werden, scheinen
die IDECs ein wichtiges Ziel dieses Moleküls zu sein. Ob Pimecrolimus ein
ähnliches Wirkungsprofil zeigt, muss noch untersucht werden. Bislang liegen
im Wesentlichen nur Ergebnisse aus Tiermodellen vor, in denen dendritische Zellen
nicht beeinträchtigt sein sollen.
Zahlreiche klinische Studien mit den TIM haben gezeigt, dass, wie bei anderen
Medikationen auch, hier einige Individuen auf diese Therapie nicht gut ansprechen.
Die immunpharmakologischen Hintergründe dieser so genannten "non-responder"
sind noch unklar. Zukünftige Untersuchungen über mögliche Variationen
(so genannte single nucleotide polymorphisms; SNPs) der Gene, die für Makrophiline
und/oder Calmodulin und Calneurin kodieren, könnten hier in Verbindung
mit pharmakogenomischen Ansätzen wichtige Erklärungen anbieten.
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