Wirkmechanismen der Topischen Immunmodulatoren (TIM)

Klinik und Poliklinik für Dermatologie der Rheinischen Friedrich-Wilhelms-Universität, Bonn

Ähnlich wie Cyclosporin, binden die TIM (Pimecrolimus und Tacrolimus) an intrazelluläre Rezeptorstrukturen, die so genannten Makrophiline oder FKBP (für FK-binding proteins), und unterscheiden sich hiermit pharmakologisch grundsätzlich von Glukokortikosteroiden. Diese Makrophiline, deren natürliche Liganden noch nicht identifiziert wurden, sind ubiquitär exprimiert. Unter den bislang acht bekannten FKBPs binden die TIM das so genannte FKBP12 und das FKBP12.6 mit der höchsten Affinität. FKBP12-TIM-Komplexe hemmen die Aktivität von Calcineurin und damit die Aktivierung (Dephosphorylierung) und nukleäre Translokation des Transkriptionsfaktors für Zytokingene NFAT. Als Folge wird unter anderem eine Inhibition der IL-2-Synthese durch T-Zellen, aber auch der Produktion anderer proinflammatorischer Zytokine bewirkt. Es wurde darüber berichtet, dass zumindest Tacrolimus auch an den TGF-ß- Rezeptor Typ 1 bindet beziehungsweise seine Aktivierung hemmt. Ob Pimecrolimus ähnliche Aktivitäten aufweist, bleibt zunächst unklar.



Aufgrund der ubiquitären Expression von FKBP12 sollten die TIM - zumindest theoretisch - alle Zellen pharmakologisch beeinflussen können, vor allem auch die Zellen, die in der Haut an der Entzündungsreaktion beteiligt sind. In der Tat konnte gezeigt werden, dass Tacrolimus neben T-Zellen auch auf Keratinozyten, Mastzellen, Endothelzellen sowie Antigen präsentierende Zellen wirkt. Somit können sowohl residente Zellen der Haut als auch eingewanderte Entzündungszellen von TIM in ihrer Funktion beeinflusst werden. Unklar bleibt hier noch eine rationale Erklärung, warum Pimecrolimus nur auf T-Zellen und nicht auf Langerhans-Zellen (LZ) in der Haut wirken soll. Neben der um einen Log niedrigeren Affinität von Pimecrolimus für FKBP12 könnte unter anderem auch eine Variation der Expression der FKBPs in Abhängigkeit des Zelltyps hierfür eine Erklärung sein. Dies ist für kutane Antigen präsentierende Zellen wie die LZ und die inflammatorischen dendritischen epidermalen Zellen (IDEC) von Bedeutung, da diese Zellen maßgeblich für die Auslösung und den Erhalt der atopischen Entzündungsreaktion verantwortlich gemacht wurden. Laufende Untersuchungen mittels Genchip-Technologie sollen in näherer Zukunft wichtige ergänzende Informationen über die Wirkungsmechanismen der TIM auf LZ und IDEC liefern. Während in der läsionalen Haut der AD beim Menschen LZ nur wenig durch Tacrolimus beeinflusst werden, scheinen die IDECs ein wichtiges Ziel dieses Moleküls zu sein. Ob Pimecrolimus ein ähnliches Wirkungsprofil zeigt, muss noch untersucht werden. Bislang liegen im Wesentlichen nur Ergebnisse aus Tiermodellen vor, in denen dendritische Zellen nicht beeinträchtigt sein sollen.



Zahlreiche klinische Studien mit den TIM haben gezeigt, dass, wie bei anderen Medikationen auch, hier einige Individuen auf diese Therapie nicht gut ansprechen. Die immunpharmakologischen Hintergründe dieser so genannten "non-responder" sind noch unklar. Zukünftige Untersuchungen über mögliche Variationen (so genannte single nucleotide polymorphisms; SNPs) der Gene, die für Makrophiline und/oder Calmodulin und Calneurin kodieren, könnten hier in Verbindung mit pharmakogenomischen Ansätzen wichtige Erklärungen anbieten.

Prof. Dr. Dr. Thomas Bieber

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