Prof. Dr. Wen-Chieh
Chen
Expression von Peroxisom-Proliferator-aktivierten
Rezeptor- und verwandten Transkriptionsfaktoren in humanen Sebozyten: Arzneiliche
Targets der Zukunft?
Dermatologische Abteilung, Chang-Gung Gedächtniskrankenhaus,
Chang-Gung Universität, Kaohsiung/Taiwan
Für die De-novo-Synthese von Lipiden (Sebum) und Steroiden
(Androgene) wird von den humanen Talgdrüsen als Ausgangssubstanz Cholesterol
verwendet. Die Lipidproduktion und -speicherung ist eng mit der Differenzierung
der Sebozyten verbunden. Ähnlich wie bei Adipozyten spielen Transkriptionsfaktoren
aus der Familie der nukleären Hormonrezeptoren, nämlich das CCAAT/Enhancer-Binding-Protein
(C/EBP) und der Peroxisom-Proliferator-Activated Rezeptor (PPAR), eine wichtige
Rolle bei der Zell-Differenzierung.
Alle unterschiedlichen Isoformen der PPARs bilden Heterodimere mit dem 9-cis-Retinsäure-Rezeptor RXR. PPAR-Liganden, vor allem der PPARγ-Agonist Thiazolidinedion, ein synthetisches Antidiabetikum, können sowohl die Adipozyten-Differenzierung und den Glukosestoffwechsel regulieren als auch anti-neoplastisch sowie entzündungshemmend wirken. Die mRNA der Rezeptoren PPAR-α, PPAR-β-δ und PPAR-γ1/-γ;2 konnte in humanen Sebozyten nachgewiesen werden.
Bisher gibt es aber ganz unterschiedliche Ergebnisse zur Aktivierung von PPAR durch bestimmte Liganden in den Testsystemen. Während spezifische Liganden der Rezeptoren PPAR-α und PPAR-γ die Lipogenese in den präputialen Sebozyten der Ratte stimulieren, scheinen sie in der Organkultur die Lipogenese humaner Talgdrüsen zu verhindern. Die Lipogenese weiblicher SZ95-Sebozyten wird von PPAR-α und PPAR-γ Liganden nicht beeinflusst, kann aber durch PPAR-β/-δ-Liganden angeregt werden.
Verwandte Transkriptionsfaktoren wie RXR, Leber-X-Rezeptor-α
(LXR-α) und Pregnan-X-Rezeptor (PXR) sind in humanen Sebozyten nachgewiessen
worden, jedoch nicht der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR). Andererseits kann C/EBP-β
die Expression von PPAR-γ aktivieren und ist an der transkriptionellen
Regulation des “Steroidogenic-Acute-Regulatory-Proteins (StAR)”
beteiligt. Das StAR-Protein steuert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt
der Steroidogenese, den Transport von Cholesterol zur inneren Mitochondrienmembran.
Es bleibt aber offen, ob das C/EBP-β die Interaktion zwischen Lipogenese
und Androgenese vermitteln kann. Obwohl ein möglicher regulierender Effekt
der PPARs auf die Proliferation und Entzündung in Sebozyten die Aknetherapie
innovativ beeinflussen könnte, ist es für die Entwicklung einer selektiven
und wirksamen Behandlung zunächst sinnvoll, die Untertypen und die Aktivität
der PPAR sowohl im normalen als auch im erkrankten Zustand zu charakterisieren.
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