Prof. Dr. med. Matthias Schmuth
Neuere
Aktivatoren für nukleäre Hormonrezeptoren: Perspektiven in der Dermatotherapie
Universitätsklinik
für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck
Nukleäre Hormonrezeptoren wurden
durch spezifische Liganden aktiviert und modulieren im Zellkern die Aktivität
von Genen. Zu den nukleären Hormonrezeptoren gehören neben den klassischen
Hormonrezeptoren (Glukokorticoid-, Mineralokortikoid-, Östrogen-, Progesteron-
und Androgen-Rezeptoren) weitere aus der dermatologischen Therapie bekannte
Zielstrukturen, die Retinoid-Rezeptoren (RAR, RXR) und der Vitamin D-Rezeptor
(VDR). Letztere wirken nach ihrer Aktivierung durch Liganden in Verbindung mit
dem Retinoid X-Rezeptor (RXR) auf Schlüsselgene der Signaltransduktion,
der Proliferation, der Differenzierung, des Zelltods und der Entzündung.
Da sich die pharmakologische Manipulation mehrerer Mitglieder dieser Molekülfamilie
bereits in der dermatologischen Therapie bewährt hat, sind neue Mitglieder
dieser Rezeptorfamilie, darunter die Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptoren
(PPAR) und die Liver X- Rezeptoren (LXR) vielversprechende therapeutische Zielstrukturen.
Bevor sie ihre Wirkung ausüben können, werden nukleäre
Hormonrezeptoren durch Liganden aktiviert. Zu den körpereigenen, natürlichen
Liganden gehören Lipide, welche im Falle der klassischen Hormonrezeptoren
üblicherweise eine Steroidstruktur aufweisen. Die neueren Mitglieder der
Rezeptorfamilie hingegen werden vielfach durch nicht-steroidale, lipophile Substanzen
aktiviert. Zum Zeitpunkt der Erstbeschreibung von PPAR und LXR waren ihre Liganden
zunächst nicht bekannt, was ihnen den Beinamen “Waisenrezeptoren”
(Orphan Receptors) eingetragen hat. Die Tatsache, dass Hormonrezeptoren heutzutage
auf der Basis von DNA-Sequenzvergleichen vor ihren Liganden beschrieben werden,
prägte den Begriff der reversen Endokrinologie.
Es wird angenommen, dass jeder Rezeptor distinkte Signaltransduktionswege reguliert
und dass die Richtung der Regulation zusätzlich durch die Wahl des Liganden
gesteuert werden kann. Entsprechend zeichnen sich die verschiedenen Rezeptoren
durch differenzielle Wirkprofile und damit auch Nebenwirkungsprofile aus, die
für die dermatologische Therapie nutzbar gemacht werden können.
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