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Prof. Dr. med. Matthias Schmuth
Neuere Aktivatoren für nukleäre Hormonrezeptoren: Perspektiven in der Dermatotherapie
Universitätsklinik
für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck
Nukleäre Hormonrezeptoren wurden durch spezifische
Liganden aktiviert und modulieren im Zellkern die Aktivität von Genen.
Zu den nukleären Hormonrezeptoren gehören neben den klassischen
Hormonrezeptoren (Glukokorticoid-, Mineralokortikoid-, Östrogen-,
Progesteron- und Androgen-Rezeptoren) weitere aus der dermatologischen
Therapie bekannte Zielstrukturen, die Retinoid-Rezeptoren (RAR, RXR) und
der Vitamin D-Rezeptor (VDR). Letztere wirken nach ihrer Aktivierung durch
Liganden in Verbindung mit dem Retinoid X-Rezeptor (RXR) auf Schlüsselgene
der Signaltransduktion, der Proliferation, der Differenzierung, des Zelltods
und der Entzündung. Da sich die pharmakologische Manipulation mehrerer
Mitglieder dieser Molekülfamilie bereits in der dermatologischen
Therapie bewährt hat, sind neue Mitglieder dieser Rezeptorfamilie,
darunter die Peroxisome-Proliferator-Activated-Rezeptoren (PPAR) und die
Liver X- Rezeptoren (LXR) vielversprechende therapeutische Zielstrukturen.
Bevor sie ihre Wirkung ausüben können, werden
nukleäre Hormonrezeptoren durch Liganden aktiviert. Zu den körpereigenen,
natürlichen Liganden gehören Lipide, welche im Falle der klassischen
Hormonrezeptoren üblicherweise eine Steroidstruktur aufweisen. Die
neueren Mitglieder der Rezeptorfamilie hingegen werden vielfach durch
nicht-steroidale, lipophile Substanzen aktiviert. Zum Zeitpunkt der Erstbeschreibung
von PPAR und LXR waren ihre Liganden zunächst nicht bekannt, was
ihnen den Beinamen “Waisenrezeptoren” (Orphan Receptors) eingetragen
hat. Die Tatsache, dass Hormonrezeptoren heutzutage auf der Basis von
DNA-Sequenzvergleichen vor ihren Liganden beschrieben werden, prägte
den Begriff der reversen Endokrinologie.
Es wird angenommen, dass jeder Rezeptor distinkte Signaltransduktionswege
reguliert und dass die Richtung der Regulation zusätzlich durch die
Wahl des Liganden gesteuert werden kann. Entsprechend zeichnen sich die
verschiedenen Rezeptoren durch differenzielle Wirkprofile und damit auch
Nebenwirkungsprofile aus, die für die dermatologische Therapie nutzbar
gemacht werden können.
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