Dr. Andres Billich
Vergleich der
Permeation von Pimecrolimus durch die Haut mit der von Tacrolimus und Glukokortikoiden
Novartis Forschungsinstitut GmbH, Wien
Für die Behandlung von Hauterkrankungen
mit topischen Medikamenten ist eine Penetration der Wirkstoffe in die relevanten
Hautschichten erforderlich. Permeation durch die Haut sollte jedoch auf ein
Minimum begrenzt sein, um das Risiko systemischer Nebeneffekte zu vermeiden.
Wir haben die In-vitro-Hautpenetration und -permeation zweier neuer Wirkstoffe
(Pimecrolimus und Tacrolimus), die in der Therapie des atopischen Ekzems eingesetzt
werden, im Vergleich mit repräsentativen Kortikosteroiden (Betamethason-17-valerat;
Clobetasol-17-propionat; Diflucortolon-21-valerat) geprüft.
In einer ersten Serie von Experimenten wurden die Wirkstoffe in einfachen Lösungen
appliziert. Die Konzentrationen von Pimecrolimus und Kortikosteroiden in menschlicher
Haut lagen in der gleichen Größenordnung; die Permeation von Pimecrolimus
durch die Haut war jedoch um Faktoren von 70 bis 110 niedriger als die der Steroide.
Im Vergleich von Pimecrolimus mit Tacrolimus in menschlicher Haut, Schweine-
oder Rattenhaut wurden jeweils ähnliche Konzentrationen der zwei Verbindungen
in der Haut gemessen, wohingegen die Permeation von Pimecrolimus durch die Haut
konsistent um einen Faktor 9 bis 10 niedriger lag.
In weiteren Experimenten wurden die klinisch verwendeten Formulierungen (Elidel
1 % Creme, Protopic 0,1 % und 0,03 % Salbe) in In-vitro-Penetrationsstudien
verglichen. Die Konzentrationen der beiden Wirkstoffe in normaler menschlicher
Haut waren ähnlich nach Applikation von Elidel 1 % und Protopic 0,1 %.
Die Applikation von Protopic 0,03 % führte zu 2fach niedrigeren Hautspiegeln.
Die Permeationsrate von Pimecrolimus aus der 1%igen Créme lag etwa 6fach
niedriger als die von Tacrolimus aus der 0,1%igen Salbe und um einen Faktor
4,3 niedriger im Vergleich zu Tacrolimus aus Protopic 0,03 %.
In weiteren Studien wurde die Permeabilität von normaler, entzündeter
und mit Kortikosteroiden vorbehandelter Schweinehaut für Pimecrolimus und
Tacrolimus in vitro verglichen. Eine Entzündung wurde mit dem Kontaktirritans
Natriumlaurylsulfat induziert. Kurzzeitige Vorbehandlungen wurden mit 1 % Hydrocortison,
0,1 % Mometason oder 0,05 % Clobetasol-17-butyrat durchgeführt, da Pimecrolimus
und Tacrolimus oft als empfohlene Behandlung nach Applikation von Steroiden
in der atopischen Dermatitis eingesetzt werden und weil Kortikosteroide die
Barrierenfunktion der Haut beeinträchtigen können. Während die
Irritans-Kontaktdermatitis die Spiegel der zwei Wirkstoffe in der Schweinehaut
nicht erhöhte, führte eine Beeinträchtigung der Barrierenfunktion
aufgrund der Entzündung zu dem Fehlen einer Latenzzeit bei der Permeation
und zu deutlich höheren Permeationsraten. Die Permeationsrate von Pimecrolimus
war jedoch niedriger als die von Tacrolimus; so lagen die Konzentrationen von
Pimecrolimus in der Rezeptorphase nach 24 Stunden 2,8fach unter denen von Tacrolimus.
Verglichen mit normaler Haut wurde kein signifikanter Effekt der Vorbehandlung
mit Steroiden auf die Spiegel von Pimecrolimus und Tacrolimus in der Haut festgestellt.
Die Permeation war jedoch um einen Faktor 3,6 (Pimecrolimus) und 1,7 (Tacrolimus)
erhöht. In normaler Schweinehaut lag die Permeationsrate von Tacrolimus
11,2fach höher als die von Pimecrolimus, und immer noch 3,5- bis 7,1fach
höher in Kortikosteroid-vorbehandelter Haut, unabhängig von der Potenz
des verwendeten Steroids.
Die vorliegenden In-vitro-Daten verdeutlichen, dass die Permeation von Pimecrolimus
durch normale, erkrankte oder mit Steroiden vorbehandelte Haut niedriger ist
als die von Tacrolimus. Deshalb kann eine niedrigere systemische Exposition
mit dem Wirkstoff in mit Elidel 1 % behandelten Patienten erwartet werden, verglichen
mit Protopic 0,1 % behandelten Patienten. In der Tat bestätigen jüngste
vergleichende klinische Studien an Patienten mit atopischer Dermatitis diese
Vorhersage.
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