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Dr. Andres Billich
Vergleich
der Permeation von Pimecrolimus durch die Haut mit der von Tacrolimus und Glukokortikoiden
Novartis Forschungsinstitut GmbH, Wien
Für die Behandlung von Hauterkrankungen mit topischen Medikamenten ist eine Penetration der Wirkstoffe in die relevanten Hautschichten erforderlich. Permeation durch die Haut sollte jedoch auf ein Minimum begrenzt sein, um das Risiko systemischer Nebeneffekte zu vermeiden. Wir haben die In-vitro-Hautpenetration und -permeation zweier neuer Wirkstoffe (Pimecrolimus und Tacrolimus), die in der Therapie des atopischen Ekzems eingesetzt werden, im Vergleich mit repräsentativen Kortikosteroiden (Betamethason-17-valerat; Clobetasol-17-propionat; Diflucortolon-21-valerat) geprüft.
In einer ersten Serie von Experimenten wurden die Wirkstoffe
in einfachen Lösungen appliziert. Die Konzentrationen von Pimecrolimus und
Kortikosteroiden in menschlicher Haut lagen in der gleichen Größenordnung;
die Permeation von Pimecrolimus durch die Haut war jedoch um Faktoren von 70 bis
110 niedriger als die der Steroide. Im Vergleich von Pimecrolimus mit Tacrolimus
in menschlicher Haut, Schweine- oder Rattenhaut wurden jeweils ähnliche Konzentrationen
der zwei Verbindungen in der Haut gemessen, wohingegen die Permeation von Pimecrolimus
durch die Haut konsistent um einen Faktor 9 bis 10 niedriger lag.
In weiteren
Experimenten wurden die klinisch verwendeten Formulierungen (Elidel 1 % Creme,
Protopic 0,1 % und 0,03 % Salbe) in In-vitro-Penetrationsstudien verglichen. Die
Konzentrationen der beiden Wirkstoffe in normaler menschlicher Haut waren ähnlich
nach Applikation von Elidel 1 % und Protopic 0,1 %. Die Applikation von Protopic
0,03 % führte zu 2fach niedrigeren Hautspiegeln. Die Permeationsrate von
Pimecrolimus aus der 1%igen Créme lag etwa 6fach niedriger als die von
Tacrolimus aus der 0,1%igen Salbe und um einen Faktor 4,3 niedriger im Vergleich
zu Tacrolimus aus Protopic 0,03 %.
In weiteren Studien wurde die Permeabilität
von normaler, entzündeter und mit Kortikosteroiden vorbehandelter Schweinehaut
für Pimecrolimus und Tacrolimus in vitro verglichen. Eine Entzündung
wurde mit dem Kontaktirritans Natriumlaurylsulfat induziert. Kurzzeitige Vorbehandlungen
wurden mit 1 % Hydrocortison, 0,1 % Mometason oder 0,05 % Clobetasol-17-butyrat
durchgeführt, da Pimecrolimus und Tacrolimus oft als empfohlene Behandlung
nach Applikation von Steroiden in der atopischen Dermatitis eingesetzt werden
und weil Kortikosteroide die Barrierenfunktion der Haut beeinträchtigen können.
Während die Irritans-Kontaktdermatitis die Spiegel der zwei Wirkstoffe in
der Schweinehaut nicht erhöhte, führte eine Beeinträchtigung der
Barrierenfunktion aufgrund der Entzündung zu dem Fehlen einer Latenzzeit
bei der Permeation und zu deutlich höheren Permeationsraten. Die Permeationsrate
von Pimecrolimus war jedoch niedriger als die von Tacrolimus; so lagen die Konzentrationen
von Pimecrolimus in der Rezeptorphase nach 24 Stunden 2,8fach unter denen von
Tacrolimus. Verglichen mit normaler Haut wurde kein signifikanter Effekt der Vorbehandlung
mit Steroiden auf die Spiegel von Pimecrolimus und Tacrolimus in der Haut festgestellt.
Die Permeation war jedoch um einen Faktor 3,6 (Pimecrolimus) und 1,7 (Tacrolimus)
erhöht. In normaler Schweinehaut lag die Permeationsrate von Tacrolimus 11,2fach
höher als die von Pimecrolimus, und immer noch 3,5- bis 7,1fach höher
in Kortikosteroid-vorbehandelter Haut, unabhängig von der Potenz des verwendeten
Steroids.
Die vorliegenden In-vitro-Daten verdeutlichen,
dass die Permeation von Pimecrolimus durch normale, erkrankte oder mit Steroiden
vorbehandelte Haut niedriger ist als die von Tacrolimus. Deshalb kann eine niedrigere
systemische Exposition mit dem Wirkstoff in mit Elidel 1 % behandelten Patienten
erwartet werden, verglichen mit Protopic 0,1 % behandelten Patienten. In der Tat
bestätigen jüngste vergleichende klinische Studien an Patienten mit
atopischer Dermatitis diese Vorhersage.
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