GD - Online M. Kietzmann: Das isoliert perfundierte Kuheuter
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Prof. Dr. Manfred Kietzmann

Das isoliert perfundierte Kuheuter: Modell der kutanen Absorption

Institut für Pharmakologie, Toxikologie und Pharmazie, Tierärztliche Hochschule Hannover

Der Untersuchung der transdermalen Penetration, Permeation und Resorption von Stoffen kommt bei der Entwicklung von topisch applizierbaren Arzneimitteln (einschließlich transdermaler therapeutischer Systeme) und von Kosmetika große Bedeutung zu. Auch sind Daten zur transdermalen Resorption toxikologisch relevanter Stoffe, mit denen der Organismus in Kontakt kommen kann, zu erarbeiten. Um aussagekräftige Ergebnisse bezüglich der dermalen Resorption (der Aufnahme in das Gefäßsystem) zu erzielen, erscheint die Verwendung perfundierter Hautmodelle gegenüber In-vitro-Modellen mit nicht perfundierter Haut grundsätzlich vorteilhaft.

So wurde das isoliert perfundierte Rindereuter als In-vitro-Modell für die Untersuchung der transdermalen Resorption von Stoffen eingeführt (Kietzmann et al., J. Pharmacol. Toxicol. Methods 30, 75 84, 1993), da es eine gut zugängliche arterielle und venöse Gefäßversorgung besitzt, die in vitro eine Perfusion mit unterschiedlichen Perfusionsmedien (z.B. Tyrodelösung, Blut) ermöglicht. Anhand während der Perfusion erfasster Vitalitätsparameter wurde gezeigt, dass das Gewebe in funktionsfähigem Zustand bleibt. Die große Applikationsfläche sowie die Menge von etwa 100 ml Perfusionsflüssigkeit, die das isolierte Organ pro Euterhälfte in einer Minute durchströmt, erlauben es, auch geringe Wirkstoffmengen nach entsprechender Anreicherung aus dem Perfusat ohne Verwendung radioaktiv markierter Stoffe nachzuweisen.

Als Beispiel für die Verwendungsmöglichkeit werden im Vortrag Ergebnisse aus Untersuchungen zur perkutanen Resorption von Betamethason aus verschiedenen Formulierungen, von Estradiol aus transdermalen therapeutischen Systemen sowie von Nonylphenol und Bisphenol A als toxikologisch relevante Stoffe dargestellt. Betamethason 17,21 dipropionat wurde topisch als Lösung, Creme sowie Salbe ohne Propylenglykolzusatz sowie als Salbe und Gel mit Propylenglykolzusatz auf die Euterhaut aufgebracht. Zusätzlich wurde die Resorption aus den genannten Versuchsmustern nach Schädigung der Barrierefunktion der Hornschicht durch wiederholte Applikation von Aceton untersucht. Nach Behandlung mit der Salbenformulierung ohne Propylenglykol wurde Betamethason 17,21 dipropionat in einem größeren Ausmaß als nach Applikation als Lösung oder Creme resorbiert. Für die Salbe mit Propylenglykolzusatz war eine gegenüber der Salbe ohne Propylenglykol geringgradig gesteigerte Resorptionsrate nachweisbar. Die Resorptionsrate war bei geschädigter Hornschicht nach Applikation von Salbe, Creme und Gel signifikant erhöht. Beim Vergleich der Freisetzung und Resorption von Estradiol aus verschiedenen Pflasterformulierungen konnten prädiktive Aussagen zur Bioverfügbarkeit beim Menschen gemacht werden. In diesen Untersuchungen wurde neben der resorbierten Menge (Konzentration im Perfusat) auch die Konzentration in der Hornschicht (Tesafilmabrisse) und in Gefriermikrotom-Schnitten der Haut ermittelt. Bei den Untersuchungen mit Bisphenol A und Nonylphenol wurde durch die Verwendung stabiler Isotope eine sehr sichere und empfindliche Nachweismethode eingesetzt, die den erstmaligen Nachweis der transdermalen Aufnahme dieser Stoffe erlaubte. Am isoliert perfundierten Rindereuter wurde in der Vergangenheit neben den genannten Substanzen die transdermale Penetration, Permeation und Resorption einer großen Zahl weiterer Stoffe untersucht (z.B. Isosorbiddinitrat, Glyceroltrinitrat, Benzoylperoxid, Benzoesäure, Testosteron, Hydrocortison u.a.).

Mit dem isoliert perfundierten Rindereuter steht somit ein In-vitro Modell zur Verfügung, welches einen Beitrag zur Beantwortung von Fragen zur dermalen Penetration, Resorption von Stoffen und zur Einsparung von Tierversuchen leistet.

Prof. Dr. Manfred Kietzmann

Foto: GD Gesellschaft für Dermopharmazie

 

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