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Prüfung der dermalen Penetration von Pflanzenschutzmitteln an menschlicher und tierischer Haut

Armin O. Gamer, BASF AG, Experimentelle Toxikologie und Ökologie, Ludwigshafen

Hautkontakt ist wahrscheinlich der bedeutendste Expositionsweg des Menschen für Industriechemikalien und Pflanzenschutzmittel. Für letztere wird der Anteil der dermalen Dosis, der sich Anwender beim Umgang aussetzen, auf über 90 Prozent der Gesamtdosis geschätzt. Zur Extrapolation des Anwenderrisikos dienen Daten zur Toxizität und zur dermalen Penetration von Pflanzenschutzmitteln an Ratten. Vergleichende Untersuchungen zur in vitro dermalen Penetration an Haut von Ratten und Menschen tragen zur syInterspezies-Extrapolation bei der Risikobewertung bei.

Im Rahmen der Anwender-Risikobewertung wurden für eine Reihe von Pflanzenschutzwirk-stoffen vergleichende Prüfungen der Hautpenetration an Ratten und Humanhaut in vitro ge-mäß der Prüfrichtlinie der OECD sowie der Guidance Dokumente von OECD und EU durchgeführt (van Ravenzwaay & Leibold 2004a+b). Die Molekulargewichte der Substanzen lagen zwischen 231 und 466, ihre Wasserlöslichkeit zwischen 0,06 mg/l und 600 g/l und der Oktanol/Wasser Verteilungskoeffizient (logP) zwischen 0,7 und 4,5. Es wurden mit Epidermispräparaten von Ratten- oder menschlicher Vollhaut bestückte Diffusionszellen verwendet. Als Rezeptormedium wurde, je nach Löslichkeit der Wirkstoffe, Wasser oder 50% Ethanol eingesetzt. Die Experimente wurden mit finiter Dosierung (10 µl/cm²) von mit radioaktiv markierten Wirkstoffen versetzten Prüfsubstanzzubereitungen unter statischen Bedingung über eine Expositionszeit von maximal 24 Stunden durchgeführt. Es wurden die Wiederfindungsrate, der prozentuale Anteil der Radioaktivität in den verschiedenen Kompartimenten einer Diffusionszelle sowie die Absorptionsrate ermittelt.

Epidermale Membranen von menschlicher Haut waren grundsätzlich weniger permeabel als solche von Rattenhaut. Die Absorptionsraten durch Rattenepidermis waren zwischen 2,3- und 36,5-fach höher als die durch menschliche Epidermis. Die zeitliche Verzögerung (lag time) bis zur Penetration der Prüfsubstanzen ins Rezeptormedium war für Rattenepidermis meistens geringer als für Humanepidermis. Es zeigten sich keine klaren Abhängigkeiten der Hautpenetrationsraten vom Molekulargewicht, der Wasserlöslichkeit oder der Lipophilie der Substanzen. Andeutungsweise führte ein höheres Molekulargewicht bei Substanzen gleicher Lipophilie zu einer geringeren Penetration. Es ist davon auszugehen, dass andere Faktoren, zum Beispiel die Zusammensetzung der Prüfsubstanz-Formulierung, die Verdünnung der Formulierungen und Unterschiede der Rezeptormedien für die Penetration in vitro eine bedeutende Rolle spielen.

Die Daten zeigen jedoch klar, dass im Rahmen der Risikobewertung der geringeren dermalen Penetration durch Humanhaut Rechnung getragen werden sollte. Dies kann im Rahmen einer Korrektur gemäß folgender Formel geschehen:

Eine kürzlich veröffentlichte Ringstudie zeigt eine hohe Variabilität der In-vitro-Penetration durch Humanhaut zwischen verschiedenen Labors (van Sandt et al. 2004). Der Interspeziesvergleich kann deshalb nur anhand von Daten, die innerhalb eines Labors unter Verwendung identischer Prüfbedingungen erhalten wurden, erfolgen. Auch innerhalb eines Labors kann die Schwankungsbreite der Daten beachtlich sein. Dies hat die in der EU für die Zulassung von Kosmetikinhaltsstoffen zuständige Kommission dazu veranlasst, den Variationskoeffizienten als Qualitätskriterium einzusetzen (SCCNFP 2003). Derzeit wird die Frage untersucht, ob der Einsatz künstlicher humaner Hautmodelle die Variabilität vermindert.

Literatur

EU 2004, Guidance Document on Dermal Absorption, Sanco/222/2000 rev. 7

OECD Guideline 428 Skin Absorption in vitro Method, final Draft 2002

OECD Guidance Document 28 for the conduct of skin absorption studies, March 2004

SCCNFP Opinion concerning basic criteria for the in vitro assessment of dermal absorption of cosmetic ingredients, 2003

Van Ravenzwaay & Leibold, Toxicology in Vitro 18, 219-225, 2004

Van Ravenzwaay & Leibold, Hum. Exp. Toxicol. 23, 1-10, 2004

Van de Sandt et al., Regul. Toxicol. Pharmacol. 39, 271 – 281, 2004


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