GD - Online H. H. Radeke: Transfer von dendritischen Zellen zum Lymphknoten
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Transfer von dendritischen Zellen zum Lymphknoten

Prof. Dr. med. Heinfried H. Radeke, Pharmazentrum Frankfurt, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main

Die Haut stellt eine der wesentlichen Barrieren gegen Angriffe von Pathogenen dar und vereinigt eine Reihe von Abwehrmechanismen des angeborenen Immunsystems, um diese Aufgabe zu erfüllen. Als Epidermisspezifische Subpopulation der dendritischen Zellen ist die Langerhanszelle (LZ) gekennzeichnet durch eine lokale Regeneration, spezifische Marker und eine typische Immunfunktion. Anders als myeloide dendritische Zellen (mDZ) in der Dermis sind die LC in der Epidermis positiv für Langerin, S-100, Fascin, CD1a und regenerieren sich lokal (1). Durch eine entzündliche Aktivierung werden die LC in der Keratinozytenschicht mobilisiert und verlassen die Epidermis. Sie migrieren aktiv durch das dermale Kollagennetzwerk und treten geführt durch ihre Chemokinrezeptoren, u.a. CCR7 und seine Liganden CCL19 und -21, in kleine drainierende Lymphbahnen über. Nur unter diesen inflammatorischen Bedingungen erfolgt eine Auffüllung des epidermalen Kompartments mit LC Vorläuferzellen aus dem Blut. Der Einwanderungs- und Differenzierungsprozess der LC ist abhängig von CCR2, CCR4/10, CCR6 und TGFß.


Durch die Antigenaufnahme und –prozessierung, dirigiert durch das Pathogen aber auch durch Faktoren entzündlich-aktivierter, lokaler Zellen, durchläuft die LC ein Differenzierungsprogramm, die Reifung. Reife LC werden positiv für CD80, -83, -86, MHC-Klasse II, DC-LAMP, CCR7, und regulieren andererseits CCR6, Fc-gamma- und Antigenaufnahmerezeptoren herunter, schalten also von der Antigenaufnahme zur –präsentation um. Nicht nur aus pharmakologischer Sicht ist es interessant, dass z.B. Lipidmediatoren, wie PGE2 oder PGD2, und auch Medikamente mit Wirkung auf ABC-Transporter einen starken Einfluss auf die LC Differenzierung haben.



Das Ergebnis der Pathogen-induzierten Reaktion kann eine allergische, Th2 Reaktion (Atopien), eine DTH-ähnliche Th1 Reaktion (Psoriasis, Kontaktdermatitis)(2) oder eine anerge, bzw. aktive tolerogene Reaktion sein (3,4). Als ein Beispiel für die richtungsgebenden Faktoren aktivieren PAMPs („pathogen associated molecular pattern“) die „pattern recognition“ Rezeptoren, z.B. die TLRs (Toll-ähnliche Rezeptoren) 4 oder 9, und führen zu stark proinflammatorischen Profilen mit erhöhter IL12p70 oder IL-23 Freisetzung (5), während TLR2 PAMPs, z.B. Bestandteile grampositiver Bakterien zu einer Th2 Reaktion führen können. Im Einklang hiermit zeigen eigene Untersuchungen, dass bei einer durch GM-CSF /LPS /IFN-gamma induzierten Reifung PGE2 die Freisetzung von IL-12p40 erhöht, während PGD2 die Expression von IL12p40 vermindert. Aktuelle Experimente in unserem Labor konzentrieren sich auf den relativen Beitrag von Prostaglandinen und verschiedenen TLR-Liganden auf die Expression der Proteinuntereinheiten der IL-12 Zytokinfamilie (IL-12p35, p40, IL-23p19, IL-27 (EBI3 und p28)). Darüber hinaus, zusammen mit B. Kleuser (Inst. Pharmazie, FU Berlin), konnten wir zeigen, dass das Lysophospholipid, Sphingosin-1-Phosphat (S1P), für seine migratorische Wirkung auf unreife LC überraschend einen überlappenden S1P-Rezeptor-abhängigen, TGFß-Rezeptortransaktivierenden und Smad-abhängigen Signalweg benutzt (6). Dies könnte bedeuten, dass S1P freigesetzt aus Mastzellen und Thrombozyten und in hoher Konzentration im Blut mit HDL transportiert zu einer Th2/tolerogenen Differenzierung von LC beiträgt.

Zurück zu den wandernden, antigenbeladenen LC: Diese gereiften und hochaktiven Zellen erreichen 6-8 Stunden nach dem Eindringen des Pathogens den regionalen Lymphknoten (LN). Obwohl das lösliche Antigen schon nach 30 min über drainierende Lymphbahnen den LN erreicht, wird ein effektives ‚priming’ von naïven T-Lymphozyten mit differenzierender Wirkung nur durch die aus dem Gewebe kommenden, stark aktivierten LC induziert. Naïve T-Zellen, die auf solche antigenbeladenen LC treffen, halten deutlich länger Kontakt als residente LN-DC, wobei in spätestens 48 Std. das vollständige antigenspezifische Repertoire der TCR durchlaufen ist (7). Am Ende führt auch der anfangs beschriebene, gewebespezifische Reifungsprozess der LC dazu, dass die aktivierte und differenzierte T-Zelle ausgestattet mit CLA, CCR4, CCR6, etc. präferenziell zur Haut zurückwandern wird (8). Auf diesem Hintergrund, der kontinuierlich voranschreitenden Aufklärung der Details dieses Prozesses, wurden und werden weiter neue pharmakologische „targets” identifiziert. Die rasch voranschreitende Entwicklung von Modulatoren dieser immunologischen Abläufe wirkt sich nicht nur im Bereich der Dermatologie, sondern auch bei der Entwicklung neuer Impfprotokolle, sowie in der Antikörper- und zellbasierten Antitumortherapie aus.

(* unterstützt durch die DFG Ra 525/7-3 und die Dr.-Hans-Schleussner-Stiftung)

Literatur

1. Merad M, Manz MG, Karsunky H et al.: Langerhans cells renew in the skin throughout life under steady-state conditions. Nat Immunol 3:1135-1141, 2002
2. Lew W, Bowcock AM, Krueger JG: Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and "Type 1" inflammatory gene expression. Trends Immunol 25:295-305, 2004
3. Geissmann F, Dieu-Nosjean MC, Dezutter C et al.: Accumulation of immature Langerhans cells in human lymph nodes draining chronically inflamed skin. J Exp Med 196:417-430, 2002
4. Kapsenberg ML: Dendritic-cell control of pathogen-driven T-cell polarization. Nat Rev Immunol 3:984-993, 2003
5. Kopp T, Lenz P, Bello-Fernandez C et al.: IL-23 production by cosecretion of endogenous p19 and transgenic p40 in keratin 14/p40 transgenic mice: evidence for enhanced cutaneous immunity. J Immunol 170:5438-5444, 2003
6. Radeke HH, von Wenckstern H., Stoidtner K et al.: Overlapping signaling pathways of sphingosine 1-phosphate and TGF-ß in the murine Langerhans cell line XS52. J Immunol-in revision, 2004
7. Mempel TR, Henrickson SE, von Andrian UH: T-cell priming by dendritic cells in lymph nodes occurs in three distinct phases. Nature 427:154-159, 2004
8. Dudda JC, Simon JC, Martin S: Dendritic cell immunization route determines CD8+ T cell trafficking to inflamed skin: role for tissue microenvironment and dendritic cells in establishment of T cell-homing subsets. J Immunol 172:857-863, 2004


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