GD - Online J. Regenold: Zulassung von topischen Dermatika in Europa und den USA
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Dr. Jürgen Regenold

Anforderungen an die Zulassung von topischen Dermatika in Deutschland, Europa und den USA

Dr. Regenold GmbH, International Regulatory Affairs, Badenweiler

Vortragsfolien (PDF-Version)

Ergänzungen zu den Vortragsfolien (PDF-Version)

Während die Anforderungen an die Zulassung von Arzneimitteln innerhalb der EU in den vergangenen Jahren kontinuierlich harmonisiert wurden und heute zwischen einzelnen EU-Ländern eigentlich nur theoretisch noch unterschiedliche Anforderungen zu erwarten sind, führen die Schwerpunkte in der Bewertung von topischen Dermatika durch die amerikanische Zulassungsbehörde FDA teilweise zu ergänzenden oder auch abweichenden Anforderungen an die Prüfung solcher Arzneimittel.

Vor dem Hintergrund der Globalisierung des pharmazeutischen Marktes ist es heute in der Regel erforderlich, bei der Entwicklung von Arzneimitteln die regulatorischen Bedürfnisse für einen Marktzugang sowohl in Europa als auch in den USA zu erfüllen. Dies hat zur Konsequenz, dass im Rahmen der Entwicklung, teilweise Jahre vor der tatsächlichen Zulassung, mit möglichst großer Verlässlichkeit ein Programm aufgestellt und realisiert werden muss, welches in letzter Konsequenz über das Gelingen oder Misslingen der Verfahren zur Arzneimittelzulassung entscheidet.

In Anbetracht der mit der Planung und Durchführung eines solchen Programms verbundenen Zeiträume und Kosten ist es wünschenswert, möglichst frühzeitig in der Planungs- und Realisierungsphase Sicherheit darüber zu gewinnen, inwieweit das Prüfprogramm die späteren Behördenanforderungen in den unterschiedlichen Territorien erfüllen kann.

Definition der Anforderungen, Informationsquellen und Wege

Neben den Recherchemöglichkeiten in den Datenbanken der amerikanischen und europäischen Zulassungsbehörden sowie der einschlägigen Fachliteratur stehen spezielle online-Nachschlagemöglichkeiten zur Verfügung, die auch die Historie der jeweiligen Verordnungen, Richtlinien, Entscheidungen und Leitlinien aufweisen. Insbesondere vor dem Hintergrund der langen Zeitachse einer pharmazeutischen Entwicklung ist es ratsam, die Weiterentwicklung von behördlichen Anforderungen verfolgen zu können. Im Rahmen des Referats werden Informationsquellen und
-strategien aufgezeigt.

Bei aktueller Recherche der publizierten Vorgaben und Anforderungen an dermale beziehungsweise topische Arzneimittel fällt auf, dass es rein quantitativ wesentlich mehr publizierte Fundstellen auf der amerikanischen Seite im Vergleich zu Europa beziehungsweise zu den von der International Conference on Harmonization (ICH) veröffentlichten Dokumente gibt.

Neben diesen Möglichkeiten, Anforderungen aus publizierten Quellen frühzeitig in Erfahrung zu bringen, sind sowohl in den USA als auch in Europa und einzelnen europäischen Staaten Prozesse zur Behördenkonsultation etabliert. Diese Behördenkonsultationen geben in den unterschiedlichen Phasen der Produktentwicklung, der Prüfung und im laufenden Zulassungsverfahren selbst die Möglichkeit einer engen Abstimmung hinsichtlich des Anforderungsprofils, der Interpretation von Ergebnissen und deren Umsetzung ins Zulassungsdossier.

Aufgrund der kontinuierlich steigenden und zwischen USA und Europa nach wie vor nicht vollständig harmonisierten Anforderungen an die Entwicklung und Prüfung von Arzneimitteln kann nur dazu geraten werden, frühzeitig und fortlaufend Behördenkontakt in einem pharmazeutischen Entwicklungsprojekt mit einzuplanen und zu realisieren.

Schwerpunkte der Anforderungen an die Prüfung und Zulassung von topischen Dermatika in USA vs. Europa

Obwohl jeder Wirkstoff, jede Darreichungsform und jedes Arzneimittel individuell zu betrachten und mit dem eigenen Entwicklungsprofil und Prüfprogramm zu versehen ist, lassen sich durchaus gewisse Unterschiede im Anforderungsprofil zwischen der amerikanischen Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) und den europäischen Zulassungsbehörden erkennen. Es ist sowohl aus eigener Erfahrung als auch aus der Analyse von Studienpaketen zugelassener Dermatika erkennbar, dass die FDA einen großen Schwerpunkt auf das präklinische Programm legt. In diesem Programm sind in Anbetracht der üblicherweise mehrere Tage bis Wochen dauernden Anwendung von Dermatika auch alle Untersuchungen zur chronischen Anwendung zu berücksichtigen.

Weiterhin gefordert werden die Charakterisierung der Pharmakokinetik (Absorption, Distribution, Metabolisierung und Elimination) in den verschiedenen Spezies, die Untersuchung zur Teratologie und Reproduktionstoxikologie sowie Untersuchungen zur Karzinogenität, Photokarzinogenität und Photosensibilisierung. Von besonderer Bedeutung hierbei ist der teilweise konsekutive Verlauf dieser Untersuchung, so dass ein solches Programm rasch 3 - 4 Jahre benötigen kann und in bestimmten Teilen auch vor Beginn klinischer Untersuchungen als abgeschlossen gefordert wird.

Aufgrund des ausgeprägten Anforderungsprofils der FDA an die präklinische Untersuchung von topischen Dermatika ist es empfehlenswert, das gesamte präklinische Programm primär an den FDA-Anforderungen auszurichten. Erfahrungsgemäß erfüllt ein solches Programm durchaus die europäischen Anforderungen.

Während ein präklinisches Prüfprogramm sich durchaus primär an den FDA-Anforderungen orientieren kann, sollten beim klinischen Prüfprogramm indikationsspezifische Unterschiede zwischen USA und Europa sehr genau betrachtet werden. Für beide Territorien ist es generell erforderlich, die Pharmakokinetik des Arzneistoffes sowohl auf gesunder als auch auf erkrankter Haut sowie nach Applikation auf verschiedenen Körperstellen und die Verträglichkeit in den üblichen Standardtests zu untersuchen. Sowohl die FDA als auch die europäischen Behörden verlangen geschlechtsspezifische, und die FDA legt besonderen Wert darauf, auch Rasse- und Unterschiede aufgrund der Hautfarbe zu untersuchen. Beiden Bedürfnissen kann dadurch Rechnung getragen werden, indem bei der Zusammensetzung der Prüfgruppen darauf geachtet wird, dass alle Gruppen in ausreichender Zahl vertreten sind.

Die Findung der geeigneten Dosis spielt heute bei der Prüfung eines topischen Dermatikums eine zentrale Rolle; entsprechende Vorgaben finden sich bei der FDA, in den ICH-Empfehlungen sowie in europäischen Guidelines. Bei diesen Untersuchungen sind allerdings unterschiedliche Anforderungsprofile in USA oder Europa an die Prüfung der therapeutischen Wirksamkeit der jeweiligen Substanz und Darreichungsform in ihrer Indikation bereits detailliert zu berücksichtigen. Am Beispiel der Psoriasis sollen diese Unterschiede aufgezeigt werden.

Von Seiten des Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) der European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) wurde im November 2003 eine Draft Note for guidance (NfG) zum Thema "Clinical Investigation of Medicinal products Indicated for the Treatment of Psoriasis" veröffentlicht (CPMP/EWP/2454/02). Diese stellt aktuell den Stand des Wissens und der Überlegungen zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln in diesem Indikationsgebiet in Europa dar und zeigt einige interessante Unterschiede gegenüber den Forderungen der FDA. So sieht diese NfG in klinischen Studien der Phasen I-II den intraindividuellen Halbseitenvergleich als geeignet an; in beweisenden Studien der Phase III wird der interindividuelle Parallelgruppenvergleich favorisiert. Die FDA hingegen akzeptiert intraindividuelle Halbseitenvergleiche in der klinischen Phase II-Prüfung nur äußerst ungern und fordert alternativ beziehungsweise zusätzlich Daten aus Parallgruppenvergleichen. Ein weiterer weit- reichender Unterschied besteht darin, dass die NfG in klinischen Prüfungen der Phase III sowohl eine Plazebo- als auch Verumkontrolle, welche üblicherweise in dreiarmigen Studiendesigns resultieren, akzeptiert beziehungsweise fordert. Die FDA steht der Verumkontrolle eher ablehnend gegenüber.

Hinsichtlich der Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit empfiehlt die NfG die Verwendung eines Scores zur globalen Wirksamkeitsbeurteilung wie zum Beispiel des Physician's global assement of Psoriasis severity (PGA) zusammen mit dem Psoriasis Area and Severity Index (PASI); die FDA lehnt den PASI derzeit eher ab und kann sich nur mit Mühe durchringen, ihn als sekundäres Zielkriterium zu akzeptieren.

Anhand dieser wenigen ausgewählten Beispiele soll die Notwendigkeit frühzeitiger und interaktiver Klärung der Anforderungen an die Entwicklung und Prüfung eines topischen Dermatikums, welches sowohl in Europa als auch in den USA zur Zulassung als Arzneimittel gelangen soll, aufgezeigt und Wege zu dieser Klärung dargestellt werden.

Dr. Jürgen Regenold






Fotos: GD Gesellschaft für Dermopharmazie

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