GD - Online J. Meingasser: Tierpharmakologische Studien mit Pimecrolimus und Tacrolimus
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Univ.-Doz. Dr. Josef G. Meingassner

Tierpharmakologische Studien mit Pimecrolimus und Tacrolimus an Dermatitis-Modellen

Novartis Forschungsinstitut GmbH, Wien

Im Rahmen der Entwicklung neuer Wirkstoffe werden Untersuchungen an Labortieren durchgeführt, um in vitro beobachtete pharmakologische Aktivitäten in vivo im Ganztier zu verifizieren. Dabei bedient man sich meist spontaner oder induzierter, indikationsbezogener Erkrankungen in Labortieren, bei denen der topisch oder systemisch applizierte Stoff einen therapeutischen Effekt haben sollte. Die Übertragbarkeit der Beobachtungen im Tier auf den Patienten hängt dabei weitgehend von der Ähnlichkeit des Tiermodells mit der menschlichen Situation ab.

Pimecrolimus ist, wie das ursprünglich für die Transplantationsmedizin eingeführte Tacrolimus, ein Calcineurin-Inhibitor, der in vitro die Produktion pro-inflammatorischer Zytokine durch aktivierte T-Zellen und Mastzellen hemmt. Für die Substanztestung in vivo wurde bei Mäusen, Ratten und jungen Hausschweinen eine allergische Kontaktdermatitis (ACD) induziert, die als Modell T-Zell-mediierter Hauterkrankungen, zu denen Psoriasis und atopische Dermatitis zählen, verwendet wurde. Die ACD verläuft wie alle allergischen Erkrankungen in zwei Phasen, der klinisch stummen Sensibilisierungsphase und der sich als allergisches Ekzem manifestierenden Provokationsphase nach wiederholtem Allergen-Kontakt. Nager wurden für die topischen und oralen Testungen eingesetzt; Hausschweine, deren Haut der menschlichen Haut sehr ähnlich ist, für topische Prüfungen in Folgeuntersuchungen.

An diesen Modellen zeigten Pimecrolimus und Tacrolimus nach topischer Anwendung eine sehr ausgeprägte anti-inflammatorische Wirkung. Bei Mäusen hemmten bereits einmalige Applikationen von 0,01%igen Lösungen akute allergische Hautentzündungen zu 40 – 50 %. Bei Ferkeln mit ACD bewirkten zweimalige Applikationen von 0,4-%-Lösungen Hemmungen um die 60 %, die der Wirkung des Vergleichspräparates Clobetasol-17-propionat entsprachen. Als Handelsformen unterschieden sich Elidel® (Creme, 1 % Pimecrolimus) und Protopic® (Salbe, 0,1 % Tacrolimus) nicht in ihren Wirkungen. Im direkten Vergleich, bei dem das Ausmaß der entzündlichen Rötung, Schwellung und Induration der behandelten Teststellen „benotet“ wurde, ergaben sich die Kennzahlen 175 für Elidel® und 177 für Protopic® 0,1 %. Mit 216 schnitt Protopic® 0,03 % schwächer wirksam ab.

Pimecrolimus und Tacrolimus erwiesen sich auch nach oraler Gabe gegen die ACD von Nagern aktiv. Die Hautentzündungen wurden bei Mäusen durch beide Verbindungen – entsprechend der Dosis – gleichermaßen gehemmt. Dosierungen von 3 – 90 mg/kg führten zu 14 – 60%igen Hemmungen. Bei der Ratte erwies sich orales Pimecrolimus etwa um den Faktor 2 stärker entzündungshemmend als Tacrolimus. Bei der Maus war die erste Phase der ACD (Sensibilisierung) durch orales Pimecrolimus nicht zu hemmen, wohl aber mit Tacrolimus in ungleich niedrigerer Dosierung, obgleich die klinisch manifeste zweite Phase durch beide Verbindungen mit gleicher Potenz gehemmt wurde.

Ein ähnlicher Unterschied trat in der Ratte auf. Gleiche Dosen hemmten in einem Fall die Dermatitis, ohne die assoziierte Reaktion in lokalen, subkutanen Lymphknoten zu beeinträchtigen (Pimecrolimus). Im anderen Fall blieben die entzündlichen Veränderungen in der Haut unbeeinflusst, die Hyperplasie der darunter liegenden Lymphknoten wurde aber gehemmt (Tacrolimus).

Diese pharmakodynamischen Unterschiede lassen sich durch verschiedene Gewebsverteilung erklären. Während die Konzentrationen an Pimecrolimus in der Haut maximal zweifach höher waren als die von Tacrolimus, enthielten subkutane Lymphknoten bei Dosisgleichheit 6 x (Maus) beziehungsweise 44 x (Ratte) mehr Tacrolimus als Pimecrolimus, was die unterschiedlichen Effekte auf Immunreaktionen im lymphoiden Gewebe sicherlich bedingte.

Am Modell der durch Magnesiummangel ausgelösten Dermatose haarloser Ratten, deren Pathogenese zwar unklar ist, die aber bezüglich Exanthem und Juckreiz der atopischen Dermatitis sehr ähnlich ist, erwiesen sich Pimecrolimus und Tacrolimus als hoch wirksam. Orale als auch topische Behandlungen erkrankter Ratten führten mit beiden Verbindungen zu rascher Beseitigung des Juckreizes und Linderungen des durch Kratz- und Bissspuren komplizierten Exanthems.

Die Untersuchungsergebnisse mit Pimecrolimus und Tacrolimus an Labortieren mit ACD haben zur deren Entwicklung als topische Arzneimittel für die Dermatologie geführt, die erstmals eine Alternative zu den seit fast 50 Jahren verwendeten Corticosteroiden zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen darstellen.

 

Univ.-Doz. Dr. Josef G. Meingassner



Foto: GD Gesellschaft für Dermopharmazie

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