GD - Online M. Steinhoff: Proteinase-aktivierte Rezeptoren als Targets
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Martin Steinhoff
Klinik und Poliklinik für Hautkrankheiten, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Proteinase-aktivierte Rezeptoren als Targets für antiinflammatorisch wirksame Arzneistoffe

In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass Serinproteasen wie Thrombin, Tryptase, Trypsin und Cathepsin - ähnlich wie Zytokine, Wachstumsfaktoren oder Neuropeptide - wichtige biologische Funktionen ausüben. So beeinflussen sie unter anderem Blutgerinnung, Entzündungsprozesse, Tumorwachstum oder allergische Reaktionen.

Dies geschieht zum Teil über die Aktivierung von Rezeptoren, die so genannten Proteinase-aktivierten Rezeptoren (PARs). Sie gehören zur Subfamilie von G Protein-gekoppelten Rezeptoren mit sieben transmembranären Domänen. Hiervon sind zurzeit vier Rezeptoren kloniert (PAR1 bis PAR4).

Für PAR1 (Thrombinrezeptor) konnte gezeigt werden, dass eine Aktivierung einen wesentlichen Einfluss auf die Blutgerinnung oder das Invasionsverhalten von malignen Tumoren hat. Antagonisten für PAR1 sind in der Lage, solche Prozesse effektiv zu inhibieren. Hierbei handelt es sich zum Teil um Peptid-Antagonisten ("Pepducine"), aber auch Nicht-Peptid Antagonisten sind bekannt.

PAR-2 ist ein Rezeptor für Mastzell-Tryptase, einem wichtigen Enzym bei allergischen und entzündlichen Reaktionen in der Haut. Da PAR-2 in entzündlicher Haut auf sensorischen Nervenfasern heraufreguliert wird, liegt es nahe, dass Mastzellen über die Aktivierung von PAR-2 mit Nervenfasern der Haut kommunizieren. In der Tat führt die Aktivierung von neuronalem PAR-2 zur Freisetzung von Neuropeptiden aus sensorischen Nerven und somit zur neurogenen Entzündung.

Weiterhin konnte gezeigt werden, dass über PAR-2 neuroimmunologische Vorgänge (Endothelregulation) und Juckreiz beeinflusst werden. Antagonisten gegen PAR2 sind zurzeit in der Erprobung. Weiter beeinflussen Proteasen über PAR-Aktivierung zum Beispiel die Wanderung von neutrophilen Granulozyten oder die Funktion von Mastzellen.

Alternativen in Bezug auf die Entwicklung von PAR-Antagonisten stellen auch inhibitorische Proteasen dar, die PAR-Rezeptoren C-terminal der Aktivierungsstelle spalten, somit den Rezeptor inaktivieren oder Protease-Inhibitoren wie zum Beispiel das Nafomastat-Mesilat.

Zusammenfassend sprechen die vorliegenden Daten für eine wichtige Bedeutung von PARs für die Modulation zahlreicher pathophysiologischer Vorgänge in der Haut wie Entzündung, Juckreiz oder Tumorwachstum. PAR-Rezeptoren stellen somit interessante Zielstrukturen für neue therapeutische Strategien zur Behandlung von Hauterkrankungen dar.

Prof. Dr. med. Dr. Martin Steinhoff




Fotos: GD Gesellschaft für Dermopharmazie

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