GD - Online V. Kolb-Bachofen: Stickoxid als neues therapeutisches Prinzips
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Prof. Dr. Victoria Kolb-Bachofen
unter Mitarbeit von C.V. Suschek, O. Schnorr,
A. Kuhn, D. Bruch-Gerharz, und T. Ruzicka

Stickoxid als neues therapeutisches Prinzip

Institut für Immunbiologie, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf

Relativ hohe Konzentrationen von Stickstoff-Monoxid (NO) können auch in der Haut lokal gebildet werden als Folge von entzündlichen Situationen (1, 2), bei denen durch Zytokine die de novo Expression der induzierbaren NO-Synthese (iNOS) ausgelöst wird. Diese hohe NO-Synthese benötigt die Aminosäure L-Arginin und wurde als Verstärker der Gewebezerstörung angesehen, aber neuere Untersuchungen zeigen, dass diese Sicht zu einfach war. Tatsächlich gehen von diesem kleinen radikalischen Molekül wichtige Regulatorfunktionen aus. Neueste Publikationen belegen, dass dem iNOS-synthetisierten NO eine wichtige Funktion in der Hautphysiologie zukommt. So hatten wir bereits früher zeigen können, dass die iNOS-Expression eine normale Antwort auf UV-Bestrahlung der menschlichen Haut ist (3), und das Fehlen dieser Antwort zur richtigen Zeit einen Krankheitsmarker bei Patienten mit cutanem Lupus darstellt. Auch fanden wir, dass Kultur von primären humanen Keratinozyten in Gegenwart eines NO-donors das Wachstum reguliert. Bei niedrigen Konzentrationen wird das Wachstum beschleunigt und bei höheren Konzentrationsen die Differenzierung induziert (4). Wir können auch zeigen, dass die endogene iNOS-Aktivität in diesen Zellen ebenfalls eine Differenzierung auslöst, eine Antwort, die aber essentiell von der vorhandenen Arginase-1-Aktivität abhängt. Untersuchungen an Hautbiopsien von Psoriasis-Patienten bestätigen, dass in vivo in den Läsionen die iNOS nicht ausreichend aktiv ist, in Korrelation zur gefundenen Arginase Überexpression (5). Des Weiteren konnten wir auch demonstrieren, dass eine iNOS-vermittelte NO-Synthese, aber auch exogen zugeführtes NO, zu einem vollständigen Schutz vor apoptotischem Zelltod durch UVA-Bestrahlung führt. Dieser potente Schutz läuft über zwei unterschiedliche Wege. NO verhindert die UVA-induzierte Lipid-Peroxidation und trägt so zur Aufrechterhaltung der Membranintegrität bei (6). Zusätzlich finden wir auch eine enge Korrelation mit einer NO-vermittelten Verstärkung des anti-apoptotisch wirkenden Proteins Bcl-2 (7). Dieser NO-vermittelte Schutz vor UV-induziertem Zelltod ist abhängig von der Verfügbarkeit der Aminosäure L-Arginin, die das Enzymsubstrat für die NO-Synthese darstellt (8). Eine kleine Versuchserie an 6 gesunden Probanden hat gezeigt, dass eine topisch applizierte NO enthaltende Creme während der UV-Bestrahlung das Erythem reduziert und gleichzeitig die Hautpigmentierung etwas verstärkt.


(1) Bruch-Gerharz D., Fehsel K., Suschek C., Michel G., Ruzicka T. und Kolb-Bachofen V.: J. Exp. Med. 184, 2007-2012,1996
(2) Bruch-Gerharz D., Ruzicka T. und Kolb-Bachofen V.: J Invest. Dermatol. 110, 1-7, 1998
(3) Kuhn A., Fehsel K., Lehmann P., Krutmann J., Ruzicka T. und Kolb-Bachofen V.: J. Invest. Dermatol. 111, 101-105, 1998
(4) Krischel, V., Bruch-Gerharz, D., Suschek, C., Kröncke, K.-D., Ruzicka, T. und Kolb-Bachofen, V.: J. Invest. Dermatol. 111, 286-291, 1998
(5) Schnorr O., Bruch-Gerharz D., Suschek C., Beck K.-F., Pfeilschifter J., Ruzicka T. und Kolb-Bachofen V.: Am. J. Pathol. 162, 203-211, 2003
(6) Suschek, C. V., Bribiva, K., Bruch-Gerharz, D., Sies, H., Kröncke, K.-D. und Kolb-Bachofen, V.: Cell Death Diff. 8, 515-527, 2001
(7) Suscheck, C.V., Schuy, V., Bruch-Gerharz, D., Berenji, D., Krutmann, J., Kröncke, K.-D. und Kolb-Bachofen, V. : J. Biol. Chem. 274, 6130-6137, 1999
(8) Suschek C., Schnorr O., Hemmrich K., Aust O., Klotz L.-O., Sies H. und Kolb-Bachofen V. : Circulation, 2003 in press

Graphik zur iNOS-Induktion und –Enzymaktivität


Prof. Dr. Victoria Kolb-Bachofen



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