Dr. Thomas Berger

Generierung von dendritischen Zellen für die Immuntherapie des malignen Melanoms

Dermatologische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Erlangen, Erlangen

Vor wenigen Jahren noch völlig unbekannt, wurden dendritische Zellen (DC) in den letzten Jahren intensiv in klinischen Studien untersucht. Diese zeigten, dass nach DC-Vakzinierung selbst bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen, insbesondere beim malignen Melanom, ein immunologisches, zum Teil sogar klinisches Ansprechen erreicht werden konnte. Trotz aller bisherigen Erkenntnisse sind viele Fragen noch offen geblieben, zum Beispiel nach dem DC-Subtyp, dem optimalen Reifungsgrad oder der Antigenbeladung. Für die praktische Anwendung ist ein noch immer ungelöstes Problem, wie die Vakzinierung einer Vielzahl von Patienten unter den entsprechenden behördlichen Richtlinien (GMP) logistisch zu bewerkstelligen ist. Sollte sich die Vakzinierung mit DC in Zukunft als Therapieoption in der Krebstherapie etablieren, sind mittelfristig kommerzielle geschlossene Systeme notwendig, um DC in der benötigten Menge herzustellen. In der folgenden Präsentation werden daher unsere Erfahrungen mit verschiedenen Methoden und Protokollen zur Generierung von DC für die klinische Anwendung diskutiert.

Prinzipiell kommen verschiedene DC-Subtypen für immuntherapeutische Ansätze in Frage: 1. zirkulierende Blut-DC, 2. DC aus proliferierenden CD34+ Vorläufern oder 3. DC aus Monozyten. Mit letzteren gibt es die fundiertesten klinischen Erfahrungen, da diese relativ einfach in großer Zahl aus Monozyten unter Verwendung von GM-CSF und IL-4 gezüchtet werden können. Wir isolieren Monozyten mittels Plastikadhärenz in sogenannten "Cell factories" und generieren daraus DC. Diese werden mit einem Cocktail aus verschiedenen Zytokinen gereift und schließlich, bereits Antigen beladen, bis zur Injektion kryokonserviert, was wiederum die klinische Anwendung vereinfacht. Alternative Protokolle zur Generierung von DC, zum Beispiel nach Isolierung von Monozyten mittels magnetischen Beads oder Elutriation, werden ebenso vorgestellt. Schließlich werden noch Methoden der Antigenbeladung (zum Beispiel mit definierten Peptiden oder mittels RNA-Transfektion) vorgestellt. Die Beladung von DC mit RNA ist dabei besonders attraktiv, da transfizierte DC prinzipiell alle vorkommenden T-Zell- Epitope unabhängig vom HLA-Typ des Patienten exprimieren können. Diese Methode wird voraussichtlich schon sehr bald Eingang in klinische Studien finden.

Dr.Thomas Berger

Fotos: GD Gesellschaft für Dermopharmazie

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