PD Dr. Oliver Werz (1)

Hyperforin als dualer Inhibitor von Cyclooxygenase-1 und 5-Lipoxygenase

unter Mitarbeit von Dana Albert (1), Christian Feißt (1), Ilse Zündorf (2), Theo Dingermann (2), Walter E. Müller (3) und Dieter Steinhilber (1)

(1) Institut für Pharmazeutische Chemie,
(2) Institut für Pharmazeutische Biologie,
(3) Pharmakologisches Institut, Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main

Das Acylphloroglucinolderivat Hyperforin ist der hauptsächlich vorkommende lipophile Bestandteil der Pflanze Hypericum perforatum (Johanniskraut), die traditionell in der Volksmedizin zur topischen Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen, Verbrennungen und schlecht heilenden Wunden angewandt wird.

Als molekulare Basis für diese antiinflammatorischen Eigenschaften fanden wir, dass Hyperforin die Bildung von Eikosanoiden durch Hemmung der 5-Lipoxygenase (5-LO) und Cyclooxygenase-1 (COX-1) in vivo und in vitro supprimiert. Sowohl COX-1 als auch 5-LO sind Schlüsselenzyme der Arachidonsäurekaskade, die zur Bildung bioaktiver Lipidmediatoren führt, welche zu entzündlichen Erkrankungen in verschiedenen Geweben beitragen.

In Thrombin- oder Ionophor-stimulierten menschlichen Thrombozyten hemmt Hyperforin die COX-1-Produktbildung mit einem IC50 Wert von 0,3 bzw. 3 µM und ist damit etwa 3- bis 18fach potenter als Aspirin. Bei ähnlichen Konzentrationen wird die COX-1 Aktivität in zellfreien Systemen gehemmt. Die COX-2 wird dagegen von Hyperforin nicht inhibiert. In menschlichen polymorphkernigen Leukozyten (PMNL) hemmt Hyperforin die 5-LO-Produktbildung mit einem IC50 Wert von 1,2 µM und ist somit mit dem bekannten 5-LO-Inhibitor Zileuton (IC50 = 0,5 bis 1 µM) fast äquipotent.

Experimente mit gereinigter humaner 5-LO zeigen, dass Hyperforin ein direkter 5-LO-Inhibitor (IC50 = 90 nM) ist. Detaillierte Untersuchungen des molekularen Wirkmechanismus der 5-LO legen nahe, dass Hyperforin seine inhibitorischen Effekte über eine putative Phospholipidbindungsstelle innerhalb der C2-Domäne der 5-LO vermittelt, was eine neue Strategie für die pharmakologische Intervention mit der 5-LO darstellt.

Zusammenfassend fungiert Hyperforin als dualer Inhibitor der 5-LO und COX-1, sowohl in intakten Zellen als auch in zellfreien Systemen, was therapeutisches Potential bei entzündlichen und allergischen Erkrankungen impliziert, die mit Eikosanoiden in Verbindung stehen.

PD Dr. Oliver Werz

Fotos: GD Gesellschaft für Dermopharmazie

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