Genitalwarzen, auch Feigwarzen oder Condylomata acuminata genannt, stellen genitoanale Infektionen durch humane Papillomviren (HPV) dar. Genitale HPV-Infektionen zählen gegenwärtig zu den häufigsten sexuell übertragenen Erkrankungen. Zur Behandlung werden seit den 40er Jahren Podophyllin-haltige Rezepturen eingesetzt. Podophyllin ist jedoch ein schlecht definiertes Rohprodukt, das bei topischer Applikation ein erhebliches Toxizitätspotential aufweist. Als Alternativen stehen Podophyllotoxin-haltige Fertigarzneimittel zur Verfügung, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit in klinischen Studien gesichert wurde.

Es ist anzunehmen, dass etwa ein Prozent aller sexuell aktiven Erwachsenen in hochindustrialisierten Ländern in der Zeit der höchsten sexuellen Aktivität zwischen dem 15. und 45. Lebensjahr Genitalwarzen aufweisen. Seit 1942 wird mit Podophyllin-Extrakt ein pflanzliches Mittel aus dem Bereich der magistralen Rezeptur zur örtlichen Behandlung eingesetzt. In der neuesten, 1995 erschienenen Ausgabe des führenden Lehrbuchs der Dermatologie und Venerologie in Deutschland (1) wird an mehreren Stellen auf Podophyllin-Zubereitungen eingegangen, speziell auf Podophyllin-Tinktur, wobei im allgemeinen Teil sogar herausgestellt wird, dass alkoholische Grundlagen generell „besondere Bedeutung besitzen“... „bei der Anwendung von Podophyllin“. Als Verordnungsmöglichkeit wird eine spezielle Rezeptur aufgeführt (s. unten). Als Indikationen werden neben weiteren, wie etwa aktinischen Keratosen, Condylomata acuminata angeführt.

Auch in der ausdrücklich auf die neueste deutsche Auflage verweisenden englischen Ausgabe des erwähnten Lehrbuchs aus dem Jahre 2000 (2) wird von einer 10- bis 25-prozentigen Podophyllin-Zubereitung auf alkoholischer Grundlage gehandelt. Das verbreitete „Therapielexikon der Dermatologie und Allergologie“ (3) definiert „Podophyllin“ als „alkoholischer Extrakt aus den Rhizomen von Podophyllum peltatum“ und spricht von einem „Mittel der Reserve zur Therapie von Condylomata acuminata“. Drei als magistrale Rezepturen bezeichnete Zubereitungen werden aufgeführt, nämlich Podophyllin-Tinktur (siehe unten), Podophyllin-Lack und Podophyllin-Spiritus
20 Prozent.

In dem Werk „Rationelle dermatologische Rezeptur. Grundlagen und kommentierte Rezeptursammlung aus DAB, DAC, NRF und mit Preiskalkulation“ (4) findet sich Podophyllin nur erwähnt im Rahmen einer so genannten Kompatibilitätstabelle der Firma Schering für Neribas-Präparate; hier wird die Möglichkeit angeführt, eine 20-prozentige Podophyllin-Zubereitung auf Basis der Neribas-Fettsalbe herzustellen. In dem kürzlich über die Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) von der einschlägigen Fachgesellschaft, nämlich der Deutschen STD-Gesellschaft, der Öffentlichkeit übergebenen Leitlinie (www.awmf-online.de) wird ausgeführt: „Wegen Toxizitätsproblemen und einer vergleichsweise niedrigen Wirksamkeit kann heute Podophyllin nicht mehr zur Therapie genitaler Warzen empfohlen werden.“ Alternativ wird unter anderem auf 0,15-prozentige Podophyllotoxin-Creme sowie 0,5-prozentige Podophyllotoxin-Lösung verwiesen.

Der vor die Therapieentscheidung bei einem Patienten mit Condylomata acuminata gestellte behandelnde Arzt sieht sich somit durchaus unterschiedlichen Vorschlägen zur Behandlung konfrontiert. Im rechtlichen Kontext wird es empfehlenswert sein, sofern Podophyllin eingesetzt werden soll, den Patienten darüber aufzuklären, dass dies mit einer einschlägigen Leitlinie im Widerspruch steht und warum im Einzelfall gegebenenfalls die Entscheidungsmodalität getroffen wurde. Im tatsächlichen Kontext erscheint es sinnvoll, sich mit den verfügbaren Informationen zu Podophyllin versus Podophyllotoxin bei Genitalwarzen zu befassen. Dabei gilt es insbesondere, die folgenden Aspekte zu berücksichtigen:

Podophyllum-Harz kann grundsätzlich aus unterschiedlichen Podophyllum-Arten gewonnen werden, wobei im arzneilichen Zusammenhang Material von Podophyllum peltatum Verwendung finden soll und grundsätzlich unter dem Aspekt der Verfügbarkeit – entgegen anders lautenden Informationen – auch verfügbar ist. Podophyllum-Harz ist aber schlecht in Wasser löslich und in dem auch verwendeten Lösungsmittel Ethanol nur begrenzt. Nach Auffassung des Redaktionsgremiums des Neuen Rezeptur-Formulariums (NRF) „kann ein Anteil bis etwa 2,5 % des Stoffes unlöslich bleiben“ (www.pharmazeutische-zeitung.de/Podophyllin.htm). Damit gehört Podophyllin-Lösung in der dermatologischerseits erwogenen Zusammensetzung im gegebenen Zusammenhang (20- bis 25-prozentig) zu den instabilen Mitteln. Grundsätzlich stellt Stabilität aber einen Grundanspruch in Sachen Qualität bei Topika dar.

Podophyllin als wirksamer Anteil der in Rede stehenden Tinkturen ist darüber hinaus ein schlecht definiertes Rohprodukt. Neben dem als aktives Prinzip aufgefassten Lignan Podophyllotoxin besteht Podophyllin aus einer Reihe weiterer Substanzen. Unter ihnen befinden sich Querzetin und Kaempherol. Die Anteile in der Trockenzubereitung liegen bei etwa drei beziehungsweise sechs Prozent, der Podophyllotoxin-Anteil im Vergleich bei etwa 13 Prozent.

Querzetin gilt als Mutagen in Bakterien und Insekten, Kaempherol desgleichen, zudem in Säugerzellen in vitro. Eine kanzerogene Wirkung dieser Flavonoide gerade bei bestehender Papillomvirus-Infektion wird vor dem Hintergrund von Tierexperimenten diskutiert (5).
Podophyllin weist nicht nur bei der früher üblichen Anwendung per os als Laxans, sondern auch bei topischer Applikation ein erhebliches Toxizitätspotential auf. So wurde 1954 über eine 18-jährige Frau berichtet, die einen Tag nach Applikation einer 25-prozentigen Podophyllin-Salbe bei Genitalwarzen bewusstlos wurde und wenige Tage später verstarb. 1972 wurde über eine Totgeburt bei einer 17-jährigen Graviden berichtet, nachdem zehn Tage zuvor örtlich 25-prozentige Podophyllin-Lösung in Benzoe-Tinktur bei vulvären Condylomata acuminata angewendet worden war. 1980 wurde im ähnlichen Behandlungskontext über eine teratogene Wirkung berichtet, es wurden bei dem Kind Hautanhänge (skin tags) und Missbildungen der Hand beobachtet. Das deckt sich mit dem Missbildungsbild, das nach systemischer Zufuhr Podophyllin-haltiger Abmagerungstabletten in der Schwangerschaft gesehen worden ist (6).

Alternativ zu Podophyllin-Zubereitungen stehen seit neuerer Zeit Podophyllotoxin-haltige Fertigarzneimittel zur Verfügung, deren Wirksamkeit und Verträglichkeit in kontrollierten Studien gesichert worden ist. Dies geht nicht zuletzt auf die Initiative von von Krogh zurück. Die klinische Wirksamkeit etwa einer 0,5-prozentigen Podophyllotoxin-Lösung ist nicht nur im Vergleich zu Plazebo unzweifelhaft belegt (7), es ist sogar die Überlegenheit einer entsprechenden Zubereitung gegenüber 20-prozentiger Podophyllin-Zubereitung gezeigt worden (8). Derartige Podophyllotoxin-Zubereitungen wurden nicht nur im Rahmen der klinischen Studien gut verträglich gefunden, es konnte anders als bei Podophyllin-Zubereitungen für Podophyllotoxin auch eine sehr geringe systemische Verfügbarkeit des Wirkstoffes durch Serumspiegel-Untersuchungen aufgezeigt werden (9).

Derzeit stehen in Deutschland zwei Podophyllotoxin-haltige Fertigarzneimittel zur Verfügung: Condylox® Lösung mit fünf Milligramm Podophyllotoxin auf einen Milliliter Grundlage aus Ethanol, Milchsäure, Natriumlactat sowie Wartec® Creme 0,15 Prozent mit 7,5 Milligramm Podophyllotoxin auf fünf Gramm Grundlage. Condylox® Lösung ist bei bestimmten Gegenanzeigen indiziert für „kleine umschriebene, nicht entzündete Feigwarzen bei Männern im äußeren Genitalbereich“, Wartec® Creme bei entsprechenden Läsionen bei Männern und Frauen. Grundsätzlich ist im übrigen auch die Wirksamkeit von entsprechenden offizinellen Mitteln Evidenz-basiert (10).

In Modifikation von Angaben von Webb und King (11) lassen sich wesentliche Charakteristika von Podophyllin- und Podophyllotoxin-Zubereitungen gegenüberstellen (Tabelle). Eine umfassende Nutzen-Risiko-Bewertung vergleichender Art bezüglich offizinellen Podophyllin-Zubereitungen und Fertigarzneimitteln sowie womöglich auch Mitteln der magistralen Rezeptur mit Podophyllotoxin legt nahe, zumindest im Regelfall auf die Anwendung von Podophyllin-Zubereitungen zu verzichten. Eine etwaige Anwendung von Podophyllin-Zubereitungen bei Genitalwarzen setzt die Sicherstellung einer umfassenden Patientenaufklärung seitens des behandelnden Arztes und des abgebenden Apothekers jedenfalls unzweifelhaft voraus.

Literatur

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März 2001:

GD-Stellungnahme: Rezepturen für ästhetische Zwecke

Gemäß § 5 Arzneimittelgesetz (AMG) ist es verboten, bedenkliche Arzneimittel in den Verkehr zu bringen. Im Falle der Verordnung bedenklicher Arzneimittel hat der Apotheker die Abgabe zu verweigern und den Arzt hierüber zu informieren. Rezepturen gelten als bedenklich, wenn sie Stoffe enthalten, die hinsichtlich ihres Nutzen-Risiko-Verhältnisses negativ bewertet wurden. Beruht die Negativ-Bewertung eines Stoffes jedoch auf fehlendem Erkenntnismaterial oder nicht nachgewiesener Wirksamkeit, ohne dass Risiken bekannt wären, so ist eine Bedenklichkeit im Sinne des § 5 AMG nicht gegeben. Als bedenklich eingestufte Rezepturen werden nach Bewertung und nach Abstimmung mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) von der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AMK) bekannt gemacht.

Nach Erkenntnissen der AMK häufen sich derzeit ärztliche Verordnungen von Rezepturen für Zwecke der ästhetischen Medizin, in denen Stoffe wie Testosteronpropionat, Progesteron, Estrogene, Cyproteronacetat, Canrenoat, Dehydroepiandrosteron (DHEA) beziehungsweise Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS), Androstanolon, Nandrolondecanoat, Hydrochinon, Trichloressigsäure oder Phenol enthalten sind. Die AMK hält eine kritische Bewertung dieser Rezepturen für erforderlich und bat deshalb die GD um eine Stellungnahme hierzu. Nach Auffassung der GD sind die genannten Stoffe hinsichtlich ihres Einsatzes in der Dermatologie wie folgt zu bewerten:

Testosteronpropionat

Der Einsatz von Testosteronpropionat in örtlichen Mitteln zur Behandlung des Lichen sclerosus et atrophicus ist seit Jahrzehnten üblich. Ein Wirknachweis in kontrollierten Blindstudien ist nicht geführt worden. Heute bestehen erhebliche Zweifel an der Wirksamkeit, im Einzelfall ist zudem speziell bei Frauen mit unerwünschten Wirkungen im Sinne einer örtlichen Virilisierung zu rechnen.

Progesteron

Der Einsatz von Progesteron-haltigen Mitteln zur örtlichen Anwendung ist in der Dermatologie derzeit nicht allgemein üblich. Bekannt ist der Einsatz eines einprozentigen Gels, lokal zweimal täglich auf die Brüste in der Zeit vom 10. bis zum 25. Zyklustag aufgebracht, im Kontext der Mamma, deren Behandlung Gegenstand der Frauenheilkunde ist.

Estrogene

Estrogene werden an der Haut und an hautnahen Schleimhäuten örtlich zur Behandlung atrophischer Schleimhautveränderungen im Genitalbereich in der Postmenopause eingesetzt. Dabei ist grundsätzlich auch mit systemischen Wirkungen zu rechnen. Hierbei können Fertigarzneimittel ebenso Berücksichtigung finden wie Mittel der magistralen Rezeptur.

Erwogen wird der Einsatz von Estrogenen auch bei der androgenetischen Alopezie der Frau. Zweifelsfrei belegt ist die Wirkung von 17-alpha-Estradiol, das zwar mit anderen Estrogenen chemisch verwandt ist, aber nicht das ganze Spektrum von estrogenen Wirkungen aufweist. Im Zusammenhang mit der magistralen Rezeptur wird bei Haarausfall insbesondere Estradiolbenzoat-Lösung erwogen (15 mg auf 150 ml 70-prozentigen Isopropanol; für Frauen).

Als weitere Indikation topischer Estrogene wird die Hautalterung in der Postmenopause erwogen, insbesondere gilt dies für 0,3-prozentige Estriol-Cremes.

Cyproteronacetat, Canrenoat, DHEA beziehungsweise DHEAS, Androstanolon, Nandrolondecanoat

Der Einsatz dieser Stoffe in der magistralen Rezeptur ist für die Behandlung von Hautkrankheiten nicht als etabliert zu betrachten.

Hydrochinon

Im Zusammenhang mit Mitteln der magistralen Rezeptur ist der Einsatz von Hydrochinon in Konzentrationen von drei bis fünf Prozent in Cremes oder lipophilen Salben als Bleichmittel geläufig. Hydrochinon ist des Weiteren Bestandteil eines von Kligman angegebenen Präparates zur Hautbleichung, das zusätzlich Vitamin-A-Säure und ein Glukokortikoid enthält. In Deutschland ist die nachstehende Rezeptur geläufig (siehe Kasten).

Diese Salbe wird zur symptomatischen Behandlung umschriebener Hyperpigmentierungen eingesetzt. Obwohl angesichts möglicher örtlicher unerwünschter Wirkungen im Sinne einer überschießenden Depigmentierung Anlass zu Bedenken gegenüber dem Einsatz Hydrochinon-haltiger Mittel gegeben ist, werden sie doch als Mittel der Wahl im Zusammenhang mit der örtlichen medikamentösen Therapie angesehen, wobei dem angeführten Kombinationspräparat der Vorzug gegenüber Monopräparaten mit Hydrochinon gegeben wird.

Indikationen sind gleichermaßen erworbene Hyperpigmentierungen wie Melasmen und angeborene Hyperpigmentierungen wie Epheliden. Therapeutische Alternativen bestehen insbesondere in der Lasertherapie. Ein Fertigarzneimittel mit den drei im Kontext der magistralen Rezeptur aufgeführten Wirkstoffen ist vor einiger Zeit in der Bundesrepublik Deutschland zugelassen worden.

Trichloressigsäure

Trichloressigsäure wird in der Dermatologie in Stärken von 15 bis 50 Prozent in wässriger Lösung für Peeling-Zwecke angewendet. In den Indikationen Falten, Hyperpigmentierungen und Narben, insbesondere auch Aknenarben, gilt das Trichloressigsäure-Peeling dem Glykolsäure-Peeling als überlegen. Dies wird in gewissem Umfang auch bezüglich aktinischer Keratosen angenommen. Als Nachteil wird ein vergleichsweise höheres Risiko hinsichtlich Narbenbildung und Hyperpigmentierung bei mangelndem Schutz gegenüber Sonnenlicht gesehen.

Phenol

Phenol war über viele Jahrzehnte hinweg Wirkstoff in einer ganzen Reihe von Hautarzneimitteln, insbesondere auch der magistralen Rezeptur. So war Phenolum liquefactum wesentlicher Bestandteil der in den Deutschen Rezeptformeln (DRF) aufgeführten Solutio Castellani. Angesichts der auf einer ungünstigen Nutzen-Risiko-Bewertung fußenden negativen Monographie zu Phenol findet es sich heute in vergleichbaren Mitteln nicht mehr.

Noch immer diskutiert wird der Einsatz für die Behandlung proktologischer Erkrankungen. Zu nennen ist zum Beispiel eine fünfprozentige ölige Phenol-Injektionslösung (NRF 5.3.). Von einer Anwendung zumindest im Regelfall ist aber auch hier abzusehen. Der Einsatz kommt nur bei Hämorrhoiden ersten Grades in Betracht; zudem gibt es valide Alternativen. In neuerer Zeit wird der örtliche Einsatz von Phenol für Peelings in gewissem Umfang erwogen. Angesichts der unter Umständen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen im Sinne der kardialen, hepatischen oder renalen Toxizität nach Absorption kommt der seltene Einsatz, wenn überhaupt, jedoch nur unter stationären Bedingungen in Betracht.

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